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INTRODUCCIÓN
La demencia es un trastorno neurodegenerativo progresivo crónico que se presenta con mayor frecuencia en adultos mayores, principalmente en presencia de la enfermedad de Alzheimer (EA). Esta entidad afecta la capacidad cognitiva, memoria y otros trastornos neuropsiquiátricos (TNS) asociados con el correspondiente deterioro funcional (apatía, depresión, ansiedad, delirios, agitación y alucinaciones; además de trastornos de la alimentación y el sueño).(1,2,3,4,5,6,7)
Aproximadamente, 55 millones de personas padecen demencia a nivel global (66% e estas reside en países de bajos y medianos ingresos), pronosticándose un incremento de la incidencia de hasta 139 millones de enfermos para 2050.(8) En un estudio realizado en seis países europeos, se observó diferencias en la prevalencia de esta patología por grupos etarios: 60-69 (0,3%), 70-79 (3,2%) y del 10,8% en los mayores de 80 años.(9)
A nivel global, la demencia resulta una de las primeras causas de: muerte, discapacidad y dependencia provocadas por enfermedades. Este problema de salud tiene un importante impacto socioeconómico en los sistemas sanitarios, incrementando los niveles de carga social y familiar.(8) La estimación de su costo a nivel mundial es de 1 billón de dólares anuales.(10)
Según la Sociedad Española de Psicogeriatría,(11) resulta recomendable el uso del Mini Examen del Estado Menta (MMSE, por sus siglas en inglés de Mini-Mental State Examination) como herramienta para el cribado en pacientes con TNS, debido a su celeridad y el volumen de información que permite recabar.
Otro instrumento recomendado es el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI) porque permite establecer la presencia y gravedad de doce TNS en personas con demencia.(12) Por otro lado, el Inventario de Agitación de Cohen-Mansfield (CMAI) posibilita evaluar la agitación en este tipo de paciente.(13)
La demencia constituye un padecimiento para el que no se ha podido crear una cura, siendo el tratamiento sintomático paliativo la única opción.(14) La Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés de Food and Drug Administration) no reconoce algún medicamentos con aprobación para tratar las TNS en la demencia, pero se comienza a obtener evidencia científica a favor de algunos fármacos: citalopram para la agitación,(15) metilfenidato para la apatía,(16) y antipsicóticos para la psicosis.(17) Al respecto, se han hallado efectos secundarios frecuentes que pueden ser graves en algunos casos, haciéndose necesarias más investigaciones.(18)
En un meta-análisis en el que incluyeron resultados de 256 estudios que abarcaban conjuntamente a 28 483 personas con demencia, los resultados mostraron que no existían diferencias significativas entre las terapias farmacológicas y no farmacológicas.(18)
El desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de la demencia se ha convertido en el propósito de diversas investigaciones.(19) Las potencialidades de los posibles usos medicinales del cannabis en el manejo de la demencia es un objetivo de varios estudios, por las evidencias establecidas acerca de su efecto neuroprotector y la disminución de los depósitos de beta-amiloide a nivel cerebral en animales.(20,21)
En relación con lo mencionado, algunos hallazgos reflejaron que el sistema endocannabinoide (ECS) se vinculó con: activación psicomotora, estado de ánimo, patrones del sueño y actitudes alimentarias.(22.23)
El cannabis es una planta del subreino Viridiplantae de la familia Cannabaceae y del género Cannabis.(24) Esta posee diferentes concentraciones de THC y CBD con efectos parcialmente antagónicos que son la base del manejo de trastornos mentales(25,26,27) y la fabricación de formas sintéticas del cannabis, siendo las más utilizadas el dronabinol y la nabilona.(28)
La bibliografía muestra el uso de cannabinoides médicos para el tratamiento de los TNS: cannabidiol (CBD), Δ.-tetrahidrocannabinol (THC) y la combinación de ambos en situaciones clínicas difíciles. Sobre los beneficios en el manejo de sintomatologías, en 801 publicaciones se reportan buenos resultados con respecto a: agitación, agresividad, trastornos del sueño y comportamiento sexual anormal.(29)
La producción controlada de derivados del cannabis está determinada por las políticas nacionales e internacionales con respecto al cultivo de la planta y la investigación sobre estos fármacos. Algunos países despenalizaron su uso medicinal: Canadá desde 2001, Tailandia en 2019,(19) Ecuador a partir de 2020,(30) entre otros.
Los autores de la presente investigación se propusieron sistematizar la información publicada acerca de la eficacia de los cannabinoides, en el tratamiento de los síntomas neuropsiquiátricos en personas con demencia.
METODOLOGÍA
Se realizó una revisión de manera crítica y sistemática de la bibliografía acerca de la eficacia de los cannabinoides en el tratamiento de los TNS en la demencia, empleando la metodología PRISMA.(31) Se incluyeron resultados de ensayos controlados aleatorizados, estudios cruzados controlados aleatorizados y ensayos clínicos abiertos publicados desde 1996 hasta mayo del 2022 en las bases científicas PubMed y Web of Science. El procedimiento se realizó independientemente por dos investigadores para evitar sesgos.
En la población de los estudios incluidos se consideraron participantes de cualquier edad y sexo diagnosticados con demencia. No se establecieron límites en cuanto a subtipo o especificación de la patología, nivel de gravedad, limitación en cuanto a contexto geográfico, dosis empleada, vía de administración del medicamento, duración del estudio, comparación con placebo, tratamiento utilizado e intervención de control activo.
La localización de las fuentes se desarrolló en idioma inglés a través de los buscadores de las bases científicas seleccionadas empleando los términos: cannabinoids, dronabinol, nabilone, dementia, Alzheimer disease, frontotemporal dementia, vascular dementia, Lewy bodies, semantic dementia y neuropsychiatric symptoms; los que fueron extraídos entre los descriptores en ciencias de la salud (DeCS). La ampliación de la búsqueda se hizo combinando esas palabras clave mediante operadores booleanos AND y OR.
La calidad de la metodología de los estudios seleccionados se evaluó mediante el estado de los siete dominios considerados en el procedimiento Cochrane risk of bias tool.(32) Además, se agregó una lista de verificación ampliada a los 27 ítems de la declaración PRISMA 2020,(31) para verificar el resumen de manera estructurada y la implementación de un diagrama de flujo; mientras que, el sistema grado de recomendaciones, valoración, desarrollo y evaluación (GRADE)(33) posibilitó calificar la calidad de la evidencia y el grado de recomendación, utilizando los valores de escala: alta, moderada, baja y muy baja.
RESULTADOS
La búsqueda inicial arrojó un resultado de 284 documentos que fueron sometidos a proceso de selección (figura 1); de los que, solo 19 superaron la revisión de texto completo y pasaron a la verificación de cumplimiento de requisitos de accesibilidad y tipología de artículo o estudio, eliminándose otro grupo de artículos.(34,35,36,37,38,39,40,41,42) Finalmente, siete fuentes cumplieron con los requisitos de inclusión.(43,44,45,46,47,48,49)
Características de los estudios
La suma de las poblaciones de los estudios seleccionados fue de 144 individuos, teniendo como objetivo: evaluar el uso de cannabinoides en casos de TNS en todas las investigaciones, observando presencia de agitación en cada una. Las herramientas más utilizadas en esos contextos fueron NPI, CMAI y la actigrafía.
Figura 1. Diagrama de flujo del proceso de selección de estudios
Eficacia de los cannabinoides en la demencia
En tres ensayos cruzados aleatorizados controlados,(43,45,47) un ensayo clínico aleatorizado(44) y dos ensayos clínicos de etiqueta abierta se estableció reducción de la agitación en pacientes con demencia.(48,49)
Herrmann et al.(43) determinaron efectos esperados de la nabilona con una dosis de 1-2 mg/día por vía oral versus placebo, encontrando una reducción en la agitación/agresión del NPI (IC 95%) = -1,5 [-2,3 a -0,62], p=0,001) y CMAI (IC 95%) . -4,0 [-6,5 a -1,5], p=0,003).
Sin embargo, mediante los instrumentos NPI y CMAI en dos estudios de Van Den Elsen et al.,(44,45) se comparó la administración de THC en dosis de 1,5 a 4,5 mg/día en el manejo de la agitación, sin que mostrara una reducción estadísticamente significativa en comparación con el grupo placebo.
Por su parte, Shelef et al. (z=-2,52; p<0,05) y Walther et al. (z=-2,032; P=0,042) hallaron una reducción en la agitación/agresión al medir empleando NPI; mientras que, empleando CMAI, Volicer et al. reportaron la disminución de los efectos negativos en una evolución durante 12 semanas (F=2,46; df=5,143; p=0,045).(46,47,48)
En relación con el NPI, Herrmann et al.(43) informaron una diminución ((IC 95%) = -4,6 (-7,5 a -1,6) p=0,004); pero, Van Den Elsen et al.(44,45) observó lo opuesto en dos ensayos (IC 95 %) = 3,2 [- 3,6 a 10,0]. p=0,003 y (95%CI) -0,5 [-3,1 a 2,2] respectivamente. Además, Walther et al.,(46) Shelef et al.(48) (z=-2,67, p<0,01) y Walther et al(49) (z=−2,207; P=0,027) determinaron su disminución utilizando dronabinol.
Walther et al.(49) describió que el dronabinol produjo una disminución del 59% de la actividad motora nocturna [13%-85%] desde el inicio (P=0,028) y en la subpuntuación del NPI en las conductas nocturnas (z=-2,032; P=0,042); similarmente a lo observado por Shelef et al.(48) en cuanto a la subpuntuación NPI referida a los trastornos del sueño y del comportamiento nocturno z=-2,02 (p<0,05).
También, se establecieron resultados de los efectos de los cannabinoides en otros TNS (tabla 1).
Herrmann et al.(43) informaron que la mayoría de los eventos adversos emergentes durante el tratamiento correspondieron al uso de nabilona (n=31 vs n=14) con p=0,05; siendo la sedación la más común (n=17) en comparación con el grupo control (n=6) (p=0,02); aunque se debe señalar que la situación mejoró en 12 pacientes al estabilizar la dosis.
Van Den Elsen et al.(44) observaron que el número de personas que experimentaron eventos adversos leves o moderados fue similar utilizando THC (n=16; control, n=14; p=0,36); además, no se detectaron eventos adversos graves.
En otro ensayo clínico, Van Den Elsen et al.(45) investigaron la seguridad en el empleo de THC, hallando que la incidencia de eventos adversos leves y moderados fue similar entre los grupos de intervención, ocurriendo cuatro eventos adversos graves no relacionados con las intervenciones. En otras dos publicaciones,(46,47) los autores manifestaron la ausencia de eventos adversos graves inherentes a los estudios.
Volicer et al.(47) no detectaron reacciones adversas graves al dronabinol, pero se manifestó cansancio, somnolencia y euforia; mientras que, Shelef et al.(48) tuvieron tres pacientes que sufrieron un evento adverso (en uno de ellos, el estado de confusión se incrementó al administrar dosis de THC de 5 mg/día, pero disminuyó al usar 2,5 mg/día)
Únicamente, en un estudio incluido en la revisión(45) se evaluaron los efectos de diferentes dosis de cannabinoides: THC 0,75 mg dos veces al día vs. THC 1,5 mg dos veces al día; sin que se encontraran diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos al procesar mediante NPI total (p=0,22), agitación/agresión (p=0,29) y CMAI (p=0,51).
Riesgo de sesgo bajo: poco probable que altere de manera significativa los resultados.
Riesgo de sesgo incierto: surgen varias dudas acerca de los resultados.
Riesgo de sesgo alto: debilita seriamente la confianza en los resultados.
Los resultados de la evaluación del perfil de las evidencias (GRADE) posibilitó catalogar tres estudios sobre THC y nabilona con nivel bajo de calidad; mientras que otros cuatro acerca de dronabinol y THC la calificación fue en el rango de muy baja. Todas las investigaciones tuvieron un tamaño muestral pequeño, existiendo dos de estas sin evaluaciones intermedias entre intervenciones. En cuatro diseños se presentaron limitaciones serias: tres por ausencia de grupo control y uno tuvo un período de seguimiento corto (tabla 3).
⊕OOO – muy bajo: cualquier estimación del efecto tiene muy poca confianza. El efecto estimado puede ser muy distinto al real.
⊕⊕OO – bajo: cualquier estimación del efecto tiene confianza limitada. Es probable que estudios posteriores cambien la confianza en la estimación del efecto.
ECEA: ensayos clínicos de etiqueta abierta. ECCA: ensayos clínicos cruzados aleatorizados. ECA: ensayos clínicos aleatorizados.
DISCUSIÓN
Los resultados de un estudio observacional prospectivo, que incluyó a diez pacientes con demencia y problemas graves de comportamiento, mostraron una reducción de la puntuación NPI de 71,1 a 38,3 y CMAI de 74,5 a 47,5; luego de recibir tratamiento mediante CBD y THC en diferentes dosis por dos meses.(36)
Los efectos significativos de los cannabinoides sobre las TNS en personas con demencia (CMAI = −0,80 (IC 95%), [−1,45 a −0,16]; NPI = −0,61 (IC 95%),[ −1,07 a −0,15]), quedaron establecidos por autores de una revisión sistemática con metaanálisis.(50)
El dronabinol es un agonista parcial de CB. y CB., este se obtiene cuando se purifica el THC, que resulta menos eficaz en comparación con el producto de la combinación con otros cannabinoides como el CBD. Esta sustancia es menos eficaz que la nabilona en dosis bajas debido a los niveles de biodisponibilidad (4-20%).(50)
Algunos antipsicóticos se prescriben con frecuencia produciendo mejoras modestas, pero sin generar cambios en las cifras de morbimortalidad.(51) En una revisión sistemática sobre las reacciones adversas de los cannabinoides que abarcó 23 ensayos controlados aleatorios y 8 estudios observacionales, los autores reportaron 4779 eventos adversos; de los que, el 96,6% fueron no graves.(52)
En otra revisión sistemática que abordó 12 estudios sobre la seguridad y eficacia de los cannabinoides en el tratamiento de los síntomas neuropsiquiátricos en la demencia, se determinó que el perfil de seguridad de los cannabinoides fue aceptable, encontrando un predominio de efectos adversos leves: sedación, somnolencia y fatiga.(53)
La insuficiencia de financiación por parte de los estados para la investigación sobre los posibles usos medicinales del cannabis, la dificultad para la interpretación de la evidencia disponible por la heterogeneidad de compuestos y la falta de análisis económicos eficientes en salud ha generado un déficit de ensayos clínicos en fase 3. Adicionalmente, los pacientes tienden a tener poca confianza en la factibilidad farmacéutica de esas sustancias.(54)
CONCLUSIONES
Se constató un insuficiente número de estudios sobre el uso medicinal del cannabis medicinal, principalmente ensayos clínicos controlados aleatorizados. Además, la mayoría de las publicaciones disponibles reflejan limitaciones de orden metodológico.
Los resultados mostraron niveles adecuados de seguridad en el uso medicinal de los cannabinoides, sin que se reportaran eventos adversos graves o desenlaces mortales relacionados con las intervenciones; existiendo reportes de nivel leves o moderados únicamente y con incidencia similar en los grupos estudio y control.
Aunque, no se hallaron diferencias significativas de la efectividad entre los diferentes tipos de cannabinoides ni entre las dosis empleadas, la Nabilona administrada mediante un 1–2 mg/día por vía oral tuvo resultados más prometedores en el tratamiento de los síntomas TNS en pacientes con demencia.
Conflictos de intereses: los autores declaran que no existen.
Declaración de contribución:
Néstor Israel Quinapanta Castro trabajó en la concepción, la búsqueda sistemática, el análisis y la redacción del documento.
Arianna Lilibeth Molina Salcedo hizo búsqueda de información y selección de los estudios.
Elisabet Navarro Tapia desarrolló revisión crítica y correcciones a la redacción final del artículo.
