INTRODUCCIÓN

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una patología que se origina por la reproducción excesiva de dos tipos de linfocitos (las células B y las T) en sus formas inmaduras. Esta puede evolucionar rápidamente y resulta mortal en poco tiempo si no es tratada.^(1,2)

Esa neoplasia es más frecuente en población infantil, representando alrededor de la tercera parte de los casos de cáncer y aproximadamente el 80% de las leucemias en pediatría.⁽³⁾ Mundialmente, se reporta una incidencia de 30 casos por millón de habitantes al año, con un pico en las personas con edades entre los dos y cinco años, siendo más frecuente en niños que en niñas.^(2,4)

Según un estudio epidemiológico de patrones de leucemia realizado en 184 países, la LLA se presenta en un rango del 61% al 84% en varones menores de 15 años; mientras que, en las mujeres de esa misma edad es del 57% al 82%.⁽⁵⁾ La región con menor porcentaje de reportes fue África del norte, este y oeste.⁽⁶⁾

Los países donde se presenta mayor incidencia en varones son: Noruega, Finlandia, Bulgaria, Singapur, Rusia, Costa Rica, Bélgica, Ecuador, Australia e Irlanda; mientras que, en las mujeres resultan: Jamaica, Uruguay, Ecuador, Noruega, Bulgaria, Costa Rica, Francia, Italia, República Checa y Países bajos.⁽⁵⁾

Los sistemas de salud pública en el mundo mantienen un nivel indeseado de diagnóstico temprano de esa patología, debido a los factores dependientes del niño y la infravaloración de signos y síntomas, lo que puede afectar en la probabilidad de supervivencia.⁽⁷⁾

La supervivencia global se considera como el periodo de tiempo que permanecen con vida el paciente desde el diagnóstico o inicio del tratamiento; mientras que, la supervivencia libre de enfermedad es tiempo desde que dejan de detectarse los signos de la enfermedad después de haber recibido el tratamiento.⁽⁸⁾

En el pasado, la supervivencia de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda era escasa; sin embargo, a partir de 1962 se introdujeron esquemas de tratamiento que combinaba varios medicamentos con la radioterapia. Al respecto, el grupo Berlín-Frankfurt-Münster (BFM) crea esquemas más agresivos en los años 80, convirtiéndose en la base terapéutica actual en algunos países.⁽⁹⁾

En el 2000, se inició un estudio que ponía a prueba un protocolo de quimioterapia llamado leucemia linfoblástica intercontinental Berlín-Frankfurt-Münster (por sus siglas en inglés ALL IC BFM), en el que se estratificaron los pacientes y asignó riesgo según la respuesta al tratamiento,⁽⁹⁾ de la que surgieron las versiones de 2002 y 2009.⁽¹⁰⁾

La estratificación de los pacientes con el tratamiento adecuado según el grupo, la mejoría de la terapia de soporte y la realización de trasplante de progenitores hematopoyéticos posibilitaron el incremento de la supervivencia global a una cifra cercana al 90% a los 3 años de tratamiento,⁽¹¹⁾ variando este resultado de una región a otra. Así, en un estudio realizado en México se reportó un 46,1% de supervivencia global, la que era menor a la informada en Estados Unidos (90%) debido al elevado índice de leucemias de alto riesgo reportadas clínicamente.⁽⁴⁾ Esto indica que el éxito de la implementación del tratamiento con BFM depende principalmente del factor pronóstico; además de diversos factores psicosociales, económicos y biológicos que deben ser identificados.^(4,12)

En consideración, se realizó una revisión con el propósito de sistematizar la información acerca de la supervivencia de los pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda tratados con el uso del protocolo de quimioterapia ALLIC BFM.

METODOLOGÍA

El proceso investigativo se realizó mediante la metodología para Revisiones Sistemáticas y Meta-Análisis (PRISMA) de 2020,⁽¹³⁾ en el que se procesó información acerca de la supervivencia de niños con leucemia linfoblástica aguda que recibieron quimioterapia, siguiendo el protocolo ALLIC-BFM en sus versiones de 2002 o 2009.

Criterios de selección de fuentes

De inclusión:

· Estudios publicados en los idiomas inglés y español.

· Investigaciones observacionales y ensayos clínicos.

· Población de pacientes con edades de 0 a 18 años.

· Artículos con porcentaje mínimo de regular en la calificación de sesgos.

De exclusión:

● Estudios con una antigüedad mayor a 10 años de publicación.

Estrategia de búsqueda

La búsqueda de las fuentes bibliográficas se realizó en la base PubMed y utilizando el metabuscador Google Académico. Los términos MESH en español empleados fueron: leucemia linfoide aguda, sobrevida, quimioterapia, niño; siendo en inglés: acute lymphoid leukemia, survival, chemotherapy, child; con los que se formaron frases empleando el operador booleano AND.

Como estrategia alternativa, se consultaron las citas de interés referenciadas en los manuscritos seleccionados, posibilitando incrementar el número de fuentes de información a incluir.

Proceso de selección fuentes y extracción de datos

Los archivos duplicados que aparecieron en el resultado de la búsqueda fueron eliminados. Luego, se verificó el cumplimiento de los criterios establecidos para su consideración de inclusión en la sistematización.

Los artículos fueron leídos detenidamente y los datos relevantes para el estudio fueron registrados en una hoja Microsoft Excel previamente acondicionada para su organización, en la que se incluyó el año de publicación, autor, país en el que se realizó la investigación, periodo de realización de estudio, número de participantes en la población, porcentaje de pacientes según sexo, supervivencia global, supervivencia libre de enfermedad, protocolo de quimioterapia ALLIC BFM utilizado y factores que influyeron en la supervivencia.

Valoración de calidad de las fuentes

Los artículos seleccionados fueron sometidos a la escala Study Quality Assessment Tools NHLBI-NIH⁽¹⁴⁾ según el tipo de estudio. Esta valora 14 factores enfocados hacia la validez interna de los estudios, calificando la calidad según respuestas positivas: buena (11 a 14), regular (5 a 10) y mala (0 a 4).

Presentación de los resultados

La información obtenida fue organizada según la región geográfica donde se realizó el estudio, reportando el porcentaje de supervivencia global y el de supervivencia libre de enfermedad, además de la frecuencia de los principales factores asociados con la supervivencia y el estado de la asociación con respecto a las variables: género, número de pacientes, edad y supervivencia, atendiendo a protocolos de quimioterapia aplicado mediante la prueba de chi-cuadrado de Pearson.

RESULTADOS

Se identificaron 1032 artículos mediante la estrategia de búsqueda principal y 11 a través de la alternativa. Luego de eliminar los títulos duplicados, la selección implicó la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión. Al finalizar el proceso, quedaron 18 artículos (figura 1).

La evaluación de la calidad de los artículos la escala Study Quality Assessment Tools NHLBI-NIH tuvo los siguientes resultados: en los 13 artículos de cohorte (cuatro calificados de regular y nueve de buena). Los dos que fueron experimentales puntuaron como regular, al igual que los tres cuasiexperimentales.

Doce de los estudios seleccionados utilizaron el protocolo ALLIC BFM en su versión 2002:^{(15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26)} tres en pacientes de América,^(15,16,17) siete en Europa,^{(18,19,20,21,22,23,24)} uno en Asia⁽²⁵⁾ y uno multicéntrico con datos de países de varios continentes.⁽²⁶⁾ Seis estudios utilizaron el protocolo ALLIC BFM en su versión 2009:^{(27,28,29,30,31,32)} dos en América,^(27,28) dos en Europa^(29,30) y dos en Asia.^(31,32)

El rango de edad de los sujetos reportado en 17 estudios fue de seis meses a 18 años (en uno de los estudios no reportó datos de esa variable, mencionando que solo se incluyeron niños).⁽²⁵⁾ En cinco de los estudios se incluyeron pacientes menores de un año.^{(17,18,23,29,32)}

El número de pacientes incluidos en los estudios osciló entre 24 y 2169, evidenciando una prevalencia del sexo masculino (58,4%). Los resultados de la prueba de Chi-cuadrado no mostraron dependencia entre el protocolo de quimioterapia utilizado atendiendo a las características demográficas (p>0,05) (tabla 1).

El promedio de la frecuencia de supervivencia global en los niños de la totalidad de los estudios fue de 79,63%. La supervivencia global promedio en el protocolo 2002 fue 78,51% con un rango del 52% al 91,7%; mientras que, en el protocolo de 2009 fue del 83,54% (rango de 71,1% al 90%).

Nueve de los estudios encontrados presentaron valores de supervivencia global superiores al 80%.^{(19,20,22-24,26,29,30,32)} La supervivencia libre de enfermedad promedio fue del 75,62%. Para el protocolo del 2002 fue de 72,69%, con un rango de 45% a 83,3%; siendo del 81,16% para el protocolo de 2009 (rango de 69,4% a 90,3%).

Aunque, los porcentajes de supervivencia global y libre de enfermedad entre los dos protocolos fueron similares estadísticamente, el número de años de supervivencia fue significativamente mayor en los niños que se utilizó el protocolo de 2002. El resultado de esta diferencia se ve afectado por la falta de reporte de este dato en la mitad de los estudios en los que se utilizó el protocolo de 2009 (tablas 1 y 2).

Se reportaron 11 factores principales relacionados con una mejor probabilidad de sobrevida, siendo los más representativos: la mejoría en el tratamiento,^{(16,19,22,23,25,30)} los progresos que se han realizado al momento del diagnóstico,^(22,23) contar con mejores protocolos,^(22,25) mejor estratificación de los pacientes^(20,30) y la adherencia adecuada al tratamiento^(25,27) (tabla 3).

El análisis de la información posibilitó identificar 15 factores que afectaban los indicadores de supervivencia, entre los que resaltaron las complicaciones relacionadas con: tratamiento,^{(15,18,20,21,28)} pacientes de alto riesgo,^{(15,16,18,22)} medicación insuficiente,^{(15,16,21,24)} bajo nivel socioeconómico^{(15,19,25,26)} y falta de capacitación del personal^(15,16,19) (tabla 4).

DISCUSIÓN

La frecuencia de supervivencia global y libre de enfermedad de LLA durante el uso de ambos protocolos de tratamiento evaluados no tuvo diferencias significativas, siendo de alrededor del 70% y ligeramente superior el protocolo 2009.

Las principales causas que afectan la supervivencia están relacionadas con el tratamiento, la presencia de factores de riesgo, la falta de medicación adecuada y la atención deficiente por insuficiente infraestructura y personal calificado.

Con respecto a los años de supervivencia, se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre los estudios que utilizaron el protocolo BFM 2002 (5,60 años global, 5,45 libre de enfermedad) y los que utilizaron el protocolo 2009 (3,33 años global y libre de enfermedad). Aunque, la mitad de los reportes donde se utilizó el protocolo ALLIC BFM 2009 no mencionan los años de supervivencia y, en los que se hizo, solo se calcula para un periodo de 3 años.

En países desarrollados se ha evidenciado que un 91,6% de los niños con LLA sobreviven más de 5 años luego del diagnóstico;⁽³³⁾ sin embargo, en Latinoamérica esas cifras fueron inferiores según los resultados de la sistematización,^(15,17,28) lo que concuerda con información publicada en un período anterior al incluido en el presente estudio, lo que se atribuye a las diferencias económicas entre regiones.^(34,35)

Dentro de las características clínicas o genéticas de los pacientes, se ha reportado que aquellos que pertenecen al grupo de alto riesgo como traslocación 9;22, traslocación 4;11, conteo de blastos ≥ 1000/µL al día 8, Hipodiploidía ≤ 44 cromosoma, enfermedad mínima residual ≥ 10% en el día 15 y ≥ 0,1% en los días 33 y 78⁽³⁶⁾ presentan sobrevida menor en comparación con los de bajo riesgo (60 y 90% respectivamente).⁽³⁷⁾ En esta revisión se determinó que la presencia de pacientes de alto riesgo antes de iniciar el tratamiento fue la segunda causa de disminución de supervivencia en estudios realizados en Brasil, Cuba, Macedonia del Norte y Polonia.^{(15,16,18,22)}

Las complicaciones relacionadas con el tratamiento representan una causa frecuente de disminución de la supervivencia; siendo la sepsis la que principalmente produce la muerte durante la administración de quimioterapia. Así, los sistemas de salud con mejores cuidados de soporte, infraestructuras, administración y aseguramiento del tratamiento mediante la disponibilidad de los recursos financieros son los que reportan menor número de fallecimientos.⁽³⁸⁾ Además de este factor, la información recolectada señaló a la toxicidad de los tipos de fármacos utilizados.^{(15,18,20,21,28)}

Este tipo de protocolo de tratamiento para la LLA demanda de una adecuada relación médico paciente y adherencia al tratamiento. Se ha evidenciado que el cumplimiento terapéutico disminuye según aumenta la edad de los pacientes, además de relacionarse con los diferentes grupos étnicos donde existe diversidad cultural y de creencias en la población.⁽³⁹⁾

En este estudio se halló dificultades con la adherencia en Rumania y en una investigación multicéntrica,^(21,26) obteniendo una supervivencia global de 76,5% y 82%, respectivamente. Sin embargo, en países como Colombia con supervivencia global del 79,9%⁽²⁷⁾ y en China con supervivencia libre de enfermedad de 71,7%⁽²⁵⁾ reportaron un aumento en estos valores con respecto a estudios anteriores al mejorar la adherencia al tratamiento, lo cual se puede lograr con una adecuada comunicación y educación a los pacientes sobre esta enfermedad.

Una determinante para la falta de curación de los pacientes fue el incumplimiento de las recomendaciones de los protocolos, por ejemplo, en lo relacionado a dosis de los medicamentos.⁽⁴⁰⁾ En concordancia con este hallazgo, se observó que la medicación insuficiente fue otra de las variables reportadas con mayor frecuencia, sin límite geográfico y con diferentes porcentajes de supervivencia como en Brasil, que cuenta con la supervivencia más baja (52%),⁽¹⁵⁾ Cuba 74,3%⁽¹⁶⁾ y Rumania 76,5%.^(16,21) Un ejemplo del efecto de este factor es la alta supervivencia (86,2%) reportada en Polonia⁽²⁴⁾ debido a la mejoría del acceso al tratamiento.

Con la aplicación del protocolo BFM se ha logrado obtener valores de supervivencia global y libre de enfermedad más elevados en diferentes países, pero es necesario que exista una adherencia estricta al protocolo de quimioterapia ya que cualquier retraso en su administración puede alterar los valores de supervivencia.⁽⁴¹⁾ Lamentablemente, países con alta incidencia de leucemia que utilizan los protocolos ALLIC BFM no reportan supervivencia; como evidencia, en esta revisión solo se encontró un estudio en Bulgaria que tiene alta incidencia de leucemia y reporta tratamiento y supervivencia. La ausencia de esta información limita conocer como es el comportamiento de esta enfermedad, por lo que resulta importante que se realicen estudios acerca de la sobrevida en pacientes con LLA en los países que presentan esta patología con mayor frecuencia.

La utilización de protocolos de tratamiento dirigidos a los diferentes grupos de riesgo de pacientes con leucemia ha permitido mejorar los valores de supervivencia y la calidad de vida de los pacientes, sin dejar de lado al avance en el tratamiento de soporte y a las mejores condiciones de aislamiento en centros especializados.⁽¹⁰⁾ Un factor determinante de la supervivencia reportada en esta revisión fue la distancia a la que se encuentran los pacientes con respecto a los centros de salud especializados. En un estudio realizado en Arabia Saudita y publicado por Alsultan et al., se demostró que un 32% de sus pacientes con leucemia linfoblástica aguda se encontraban a una distancia mayor de 400 Km y un 15% a más de 1000 Km de distancia del centro donde recibían la terapia farmacológica, ocasionando peores resultados por retraso en el manejo de la enfermedad o de las complicaciones relacionadas al tratamiento;⁽⁴²⁾ de igual manera el estudio realizado por Rotz et al. indica que la distancia con respecto al centro de salud es un determinante de la supervivencia.⁽⁴³⁾

Además de la distancia como dificultad para acceder a centros especializados pueden existir otras barreras como es el empleo de los padres, la estructura familiar o el estatus migratorio, factores que limitan el acceso al tratamiento y a los que hay que prestar atención a la hora de la decisión del manejo terapéutico de los pacientes.⁽³⁴⁾ En esta revisión, dos estudios examinados reportan que la ausencia o difícil acceso a centros especializados fue uno de los determinantes de su supervivencia global; sin embargo, sus valores no fueron bajos (82% y 76,5%).^(21,26) Teniendo en cuenta que el tratamiento que reciben estos pacientes es por un tiempo prolongado, la distancia juega un papel importante en el nivel de sobrevida, situación que hay que considerar para establecer estrategias como la disponibilidad de unidades de atención adecuadas más cercanas que permitan mejorar el acceso a sus tratamientos y, en consecuencia, su supervivencia.

Las características socioeconómicas representan un papel importante en la supervivencia de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda, como se ha reportado en los estudios en Eslovaquia, Brasil, China y en el estudio multicéntrico^{(15,19,25,26)} de esta revisión, en los que la menor condición socioeconómica afecta negativamente la supervivencia. Dentro de un mismo país se puede evidenciar diferencias en la supervivencia de los pacientes dependiendo del nivel de las condiciones socioeconómicas, siendo más alto en grupos con mejores condiciones que en aquellos con condiciones menos ventajosas, como por ejemplo: en áreas con grandes concentraciones de inmigrantes y aislamiento lingüístico.⁽⁴⁴⁾ Esta variable determina la existencia de otras, como la falta de conocimiento sobre la enfermedad y, como consecuencia, la falta de adherencia al tratamiento.

A pesar de haberse realizado una revisión exhaustiva de la literatura incluyendo estudios en países que tienen grandes diferencias socioeconómicas, educativas y culturales, se presentaron algunas limitaciones, por ejemplo: la exclusión de trabajos de tesis que no cumplieron con los criterios establecidos; sin embargo, pudieron contener información relevante para consolidar el nivel de supervivencia. Además, cinco de los estudios incluidos no reportaron el tiempo luego del cual se midió el porcentaje de supervivencia^{(17,23,27,29,31)} y a pesar que la mayoría reportaba supervivencia a los 5 años, algunos estudios que utilizaron el protocolo 2002 reportaron supervivencia a los 6 y 7 años y en los del protocolo 2009 a los 3 y 4 años, lo que no permitió hacer una comparación adecuada.

CONCLUSIONES

La sistematización de la información recopilada permitió establecer que el porcentaje de sobrevivencia de los pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda es similar en los pacientes tratados mediante el protocolo ALLIC-BFM de 2002 y el de 2009. Aunque, se reportaron diferencias en los resultados atendiendo al lugar donde se realizó la investigación, el tratamiento y las características individuales. La elección del momento adecuado para administrar el protocolo de quimioterapia, además de la presencia de centros especializados y del personal capacitado para su manejo, posibilitan prevenir o tratar complicaciones oportunamente.

Financiamiento: el estudio fue autofinanciado.

Conflictos de intereses: no existen.

Declaración de contribución

Stella Damaris Verdezoto Unda y Renato Samuel Robles Aguirre trabajaron en la revisión de la bibliografía, evaluación de las fuentes seleccionadas, sistematización de la información y redacción del artículo científico.

Bertha Magdalena Estrella Cahueñas realizó el análisis estadístico y participó en la redacción y final.