INTRODUCCIÓN

Las cepas de Klebsiella pneumoniae resistentes a carbapenémicos (KPRC) son patógenos que causan infecciones con altas tasas de morbilidad y mortalidad. Esta capacidad surge a través de la producción de los metalo-ß-lactamasas o no metalo-carbapenasas (como las carbapenemasas de Klebsiella pneumoniae y las carbapenemasas de tipo OXA).⁽¹⁾ Estas pueden expresar ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE) o ß-lactamasas AmpC, además de la pérdida o disminución de la expresión de porinas de la membrana externa.^(1,2) También, poseen plásmidos que portan genes que atenúan la susceptibilidad a múltiples clases de antimicrobianos.⁽³⁾ Así, las opciones terapéuticas son extremadamente limitadas y los regímenes de tratamiento óptimos no están definidos.

Los aminoglicósidos son antiguas drogas que retienen actividad en vitro para la mayoría de los aislados de KPRC, teniendo actividad sinérgica con otros antibióticos (como las polimixinas),⁽⁴⁾ aunque, no tienen actividad bactericida contra algunas cepas de KPRC.⁽⁵⁾

La resistencia a los aminoglucósidos entre las Enterobacterias esta medida por múltiples mecanismos: alteración de la permeabilidad de la membrana, mecanismos de salida, alteraciones ribosómicas o expresión de enzimas modificadoras de aminoglicósidos (EMA).⁽⁶⁾

Las EMA son el determinante más importante de la resistencia a los aminoglicósidos entre las cepas de Klebsiella penumoniae.⁽⁷⁾ Sin embargo, los aminoglicósidos resultan más sensibles y eficaces que la polimixina B o la tigeciclina para erradicar la bacteriuria por KPRC.⁽⁸⁾ González Padilla et al.⁽⁹⁾ asociaron el tratamiento con un régimen que incluía gentamicina con la reducción de la mortalidad en pacientes con sepsis por KPRC y a la colistina.⁽⁹⁾

La plazomicina, un derivado de la sisomicina, es un aminoglucósido de próxima generación en fase de desarrollo clínico, para el tratamiento de infecciones graves debidas a Enterobacterias resistentes a carbapenémicos. Esta, también tiene una actividad de amplio espectro contra las Klebsiella pneumoniae y otras bacterias gran negativas.^(10,11,12) El tratamiento con los aminoglicósidos está limitado por su nefrotoxicidad, requerimiento de monitorización terapéutica del fármaco y escasa penetración en el sitio de infección abdominal.^(13,14)

Atendiendo a lo planteado, se desarrolló una investigación con el propósito de sistematizar la información acerca de la eficacia del uso de los aminoglicósidos en pacientes infectados por KPRC, a partir de publicaciones científicas de artículos originales.

MATERIAL Y MÉTODOS

Este informe de revisión sistemática se realizó siguiendo el protocolo PRISMA.⁽¹⁵⁾

Criterios de elegibilidad

a) Estudios observacionales y experimentales.

b) Investigaciones sobre usos de aminoglicósidos en pacientes infectados por KPRC.

c) Manuscritos con texto disponible.

d) Publicaciones en idioma inglés o español.

e) Cumplimiento de criterios de calidad metodológica.

Estrategia de búsqueda

La pesquisa bibliográfica se hizo en las bases de datos científicas: PubMed, MEDLINE y SCOPUS. Los términos de búsqueda quedaron establecidos atendiendo al vocabulario controlado de MedLine (MeSH); construyendo frases mediante el uso de operadores booleanos: “aminoglycoside”; “Enterobacteriaceae”; “Klebsiella pneumoniae resistant to carbapenems”; “aminoglycoside and .nterobacteriaceae”; “aminoglycoside and Klebsiella pneumoniae resistant to carbapenems”. No se emplearon filtros de fecha ni restricción de formato del archivo. La gestión de referencias bibliográficas y la eliminación de artículos duplicados se hizo a través del programa Mendeley Desktop.

Selección de estudios y extracción de datos

La elegibilidad fue establecida mediante el análisis de los textos completos de los artículos preseleccionados, atendiendo a los criterios establecidos. Los metadatos de las fuentes se almacenaron mediante el programa Microsoft Excel, siendo los siguientes: fecha del estudio, referencia, tipo de estudio, patógena causal, tipo de infección, morbimortalidad, tamaño y distribución de la población, dosis del medicamento y otros resultados de interés.

Síntesis de resultados

Se realizó una síntesis narrativa y estadística formal de los datos recogidos, la que se centró en el análisis cualitativo de las manifestaciones clínicas mencionadas según región geográfica donde se hizo el estudio.

Evaluación de la calidad de estudio

Se evaluó la calidad metodológica de los artículos utilizando las herramientas de evaluación de la calidad del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI);⁽¹⁶⁾ la que incluye criterios que miden dos dimensiones fundamentales: validez interna y riesgo de sesgo. La escala constó de tres valores: sí, no y otro, cuya calificación general se establece a partir del porciento de criterios cumplidos: ≥ 75%=bueno, <75-50%=regular y <50%=malo.

RESULTADOS

En la búsqueda inicial se identificaron 720 resultados, quedando 11 artículos luego de aplicar los criterios de selección y cumplimiento de la calidad metodológica (figura 1).

Figura 1. Flujograma del proceso de filtrado de fuentes

La mayoría de los artículos provienen de estudios desarrollados en USA (4/11) y Brasil (3/11). Las 11 investigaciones abarcaron una población global de 3778 pacientes, estando más representado el sexo femenino (tabla 1).

Tabla 1 Descripción de las características sobre los estudios 

N: población; ECA: ensayo controlado y aleatorizado; H: hombre; M: mujer; BSI: bacteriemia hematológica; ITU: infección del tracto urinario; ITUc: infección del tracto urinario complicada; NAH: neumonía adquirida en el hospital; SIQ: infección en el quirófano; CRE: enterobacterias resistentes a los carbapenémicos; K: klebsiella; E: escherichia; P: proteus; S: serratia

Resumen de principales resultados en estudios recopilados (tablas 1 y 2):

Rodrigues et al.⁽¹⁷⁾ realizaron un estudio prospectivo en 84 pacientes mayores de 18 años y diagnosticados con KPRC, los que recibieron tratamiento endovenoso con amikacina durante más de 48 horas para la infección, observando que 29 pacientes fallecieron en 30 días. Los valores de concentración minina inhibitoria de amikacina variaron de 0,125 a 8 ug/ml sin que se asociara con la mortalidad (p=0,24). El aclaramiento bacteriano se produjo en 17 de los 29 pacientes que recogieron cultivos posteriores; mientras que dos de los 12 cultivos persistentemente positivos cambiaron el perfil de susceptibilidad a la amikacina de susceptible a intermedio. Entre los pacientes que desarrollaron insuficiencia renal aguda, el 60% recibió colistina frente y a un 20,6% se le administró polimixina B.

Por su parte, Freire et al.^(18,19) reportaron que las concentraciones inhibitorias mínimas para la polimixina B se determinaron mediante microdilución en caldo. Mientras que, la reacción en cadena de la polimerasa permitió identificar los genes resistentes a carbapenémicos (bla KPC, bla NDM y bla OXA-48), los resistentes a aminoglicósidos y el gen mcr-1 resistente a polimixina. La mayoría de las infecciones fueron causadas por Klebsiella Pneumoniae, siendo la infección del tracto urinario la más común (54,3%). Diez de los casos recibieron monoterapia. Los tratamientos combinados incluyeron terapia con doble carbapenem en 19 casos, fosfomicina oral en otros 19 y amikacina en 13. El tratamiento fracasó en 21 casos (45,7%). En el 78,9% de los pacientes medicados con aminoglicósidos se obtuvo éxito clínico, el que fue solo del 37% en los que no utilizaron ese fármaco. La presencia de diabetes mellitus se asoció significativamente con el fracaso del tratamiento (p=0,007).

Rodrigues Dos Santos et al.⁽²⁰⁾ detectaron 25 pacientes con infección del tracto urinario y 9 con infección del sitio quirúrgico. El agente microbiano más común fue KlebsiellaPneumoniae (n=27). 19(55,88%) casos recibieron terapia combinada con una frecuencia de curación del 74% y 14(44,11%) tuvo monoterapia con un 86% de éxito. El agente antimicrobiano más administrado fue polimixinas (n=27), seguido de aminoglicósidos y carbapenémicos (n=15 para cada uno). El 100% de las infecciones fueron susceptibles a amikacina, 27 a gentamicina, 15 a tigeciclina y 23 a colistina. Se encontró nefrotoxicidad en solo 4(15,38%) casos de 26.

McKinnell et al.⁽²¹⁾ realizaron un ensayo controlado, aleatorizado y doble ciego en 39 pacientes con infección del torrente sanguíneo y neumonía adquirida intrahospitalaria 18 pacientes recibieron plazomicina (15 mg/kg/ día) y 21 pacientes recibieron colistina (5 mg/ kg/día), en combinación con meropenem y tigeciclina de 7 a 14 días. En general, los eventos adversos graves ocurrieron con menos frecuencia en el grupo de plazomicina (50%) que en el de colistina (81%).

Wagenlehner et al.,⁽²²⁾ en un ensayo aleatorizado, controlado y doble ciego con una población de 609 pacientes con infecciones complicadas del infección del tracto urinario, los que se medicaron con plazomicina intravenosa (15 mg/kg/día) o meropenem (1 gr cada 8 horas), teniendo mayor erradicación microbiológica en los que recibieron la primera; mientras que la mayoría de los eventos adversos ocurrieron entre los que se le administró la segunda. Un resultado similar fue observado por Connolly et al.⁽²³⁾ durante otro ensayo clínico, aunque ellos utilizaron lexofloxacino en lugar de meropenem.

Lee et al.,⁽²⁴⁾ en un estudio retrospectivo, observaron que en los pacientes con enterobacterias existió más probabilidad de desarrollar disfunción renal, sepsis crítica y de ser internados en la Unidad de Cuidados Intensivos (p =0,025). Los antibióticos más efectivos fueron ertapemen (99,8%) y amikacina (98,5%) durante la estancia hospitalaria.

En un estudio retrospectivo, Shields et al.⁽²⁵⁾ incluyeron a 33 pacientes con bacteriemia por KPRC. La tasa de supervivencia fue de alrededor del 74%.El éxito clínico tuvo mayor probabilidad en los pacientes con bacteriemia primaria (77%; p= 0,07). El 30% de los pacientes que recibieron tratamiento con aminoglicósidos desarrollaron infección renal aguda.

Connolly et al.⁽²⁶⁾ hicieron un ensayo controlado, aleatorizado y doble ciego en 37 pacientes con bacteriemia por enterobacterias resistentes a los carbapenémicos. Los resultados menor mortalidad entre aquellos a los que se administró plazomicina, existiendo más eventos adversos en los que recibieron colistina (88.9%).

Zohar et al.⁽²⁷⁾ desarrollaron una investigación retrospectiva, en la que incluyeron 193 pacientes con diagnóstico de infección del tracto urinario, pielonefritis o urosepsis. Estos concluyeron que los aminoglicósidos resultaron más eficaces en las infecciones por Escherichiacoli y Klebsiellaspp. Elbaz et al.⁽²⁸⁾ realizaron un estudio muy similar, observando que los aminoglicósidos tuvieron un éxito terapéutico superior o similar al resto de los fármacos.

Tabla 2 Resultados del uso de aminoglicósidos en pacientes infectados por KPRC 

BSI: bacteriemia hematológica; ITU: infección del tracto urinario; SIQ: infección del sitio quirúrgico; ITUc: infección del tracto urinario complicada; NAH: neumonía adquirida en el hospital; IRA: insuficiencia renal aguda.

Por otra parte, el tratamiento con amikacina tuvo una respuesta favorable con respecto al estado clínico de los pacientes infectados por KPRC, en comparación con los demás aminoglicósidos.

CONCLUSIONES

La sistematización de los datos muestra una tendencia a que el sexo femenino resulta más propenso a adquirir infección por KPRC.

El uso de aminoglicósidos resultó más eficaz que otros grupos farmacológicos en la mejoría en el estado clínico; además de reflejar menores valores de mortalidad en pacientes hospitalizados con infección por Klebsiella pneumoniae resiste a carbapenémicos.

Declaración de conflicto de intereses:

Los autores declaran no tener alguno.

Declaración de contribuciones

Henry Williams Mejía Zambrano realizó la concepción y diseño del trabajo, recolección, análisis e interpretación de datos, además de la redacción del artículo.