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INTRODUCCION
El ictus isquémico es causado por una reducción total o parcial del flujo sanguíneo al cerebro, que a su vez daña el tejido cerebral (1). Aunque las causas más frecuentes y los factores de riesgo de estas oclusiones han sido ampliamente estudiados, los efectos de la viscosidad sanguínea (VIS) están poco explorados. La VIS se refiere a la magnitud de la resistencia contra el flujo sanguíneo normal. Si la VIS aumenta, el flujo de sangre necesario para una perfusión cerebral adecuada podría verse comprometido. Algunos estudios han demostrado que el aumento de la VIS es un factor de riesgo de enfermedades cerebrovasculares o cardíacas (2)(3), incluido el ictus isquémico, en especial los causados por oclusiones de vasos pequeños (4)(5). Sin embargo, la mayoría de los estudios que evaluaron la asociación entre VIS e ictus se realizaron a nivel del mar, donde la VIS solo puede estar elevada en pacientes con enfermedades raras. Por otro lado, los niveles elevados de VIS son comunes en poblaciones que residen a gran altitud debido a procesos naturales de aclimatación e hipoxia crónica (6). De hecho, los habitantes de lugares de gran altitud pueden experimentar un aumento del doble en la VIS en comparación con los habitantes que viven al nivel del mar (7)(8). Por lo tanto, nuestro objetivo fue evaluar si la VIS elevada es un factor de riesgo para el desarrollo de ictus en personas que residen a gran altitud.
MÉTODOS
Diseño y población
Este estudio se realizó entre enero de 2020 y enero de 2022, en pacientes del Hospital Nacional Adolfo Guevara Velasco (HNAGV), hospital regional de referencia en Cusco, Perú, que se encuentra a 3.399m y es una ciudad de gran altitud (6). Todos los participantes del estudio habían sido residentes en Cusco durante al menos seis meses (60% nació ahí), período adecuado para aclimatarse fisiológicamente a vivir en la altura (9).
Incluimos pacientes con y sin ictus isquémico. El grupo de ictus fueron pacientes adultos que acudieron al Servicio de Urgencias del HNAGV con síntomas sospechosos de ictus agudo, dentro de las primeras 72 horas de presentación. El diagnóstico fue realizado por el neurólogo de turno en base a datos clínicos y de neuroimagen (tomografía computarizada o resonancia magnética cerebral). Los pacientes sin ictus provenían de otros servicios hospitalarios, que habían ingresado por otras razones médicas (ej. meningitis, neumonía, etc.) y que no tenían evidencia clínica compatible con ictus o accidente isquémico transitorio, ni hallazgos de neuroimagen. Se excluyeron pacientes con cáncer, enfermedades hematológicas, inestabilidad hemodinámica o a los que se les hubiera administrado manitol o soluciones hipertónicas.
Adquisición de datos
Los datos recopilados de los registros médicos incluyeron sexo, edad, subtipo de ictus según la clasificación TOAST (10), puntuación de la escala de accidentes cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS), puntuación de tomografía temprana del programa de accidentes cerebrovasculares de Alberta (ASPECT), presencia de comorbilidades (incluyendo presión arterial alta, diabetes mellitus, fibrilación auricular [FA] y antecedentes de infarto agudo de miocardio [IAM]) y resultados de pruebas auxiliares (incluyendo hemoglobina, nivel de glucosa, perfil de coagulación y perfil de lípidos).
Medición de VIS
En pacientes con ictus se tomó una muestra de 5 mL de sangre venosa en un vial con ácido etilendiaminotetraacético para determinar la VIS. En los pacientes sin ictus las muestras se tomaron en sus respectivos ambientes de hospitalización. La atención de los pacientes no incluyó terapias de hemodilución, solo la ingesta de líquidos con soluciones isotónicas para mantener un balance hídrico adecuado. La toma de muestra se realizó al mismo tiempo que el muestreo de pruebas de rutina.
Las mediciones de VIS se llevaron a cabo utilizando un viscosímetro de cono/placa para fluidos de baja viscosidad (Brookfield Engineering Labs., AMETEK), comenzando a 10 RPM con un spindle de 7,5 N, que proporcionó una velocidad de corte de 75 s-1. Para simular el proceso dinámico de las variaciones del VIS en la diástole o la sístole, en el que el flujo sanguíneo se somete a diferentes niveles de estrés, las muestras se procesaron utilizando niveles de RPM variables. Así, se obtuvieron velocidades de corte de 150, 225 y 300 s-1. Todos los valores de viscosidad se expresan en centipoises (cP).
El plasma se obtuvo de sangre completa mediante centrifugación a 14.000 RPM durante 7 min. Las mediciones de la viscosidad del plasma (PV) se realizaron con una velocidad de corte de 750 s-1. El protocolo que se siguió para los exámenes de hemorreología estuvieron de acuerdo con los procedimientos estándar de la Sociedad Internacional de Hemorreología Clínica (11).
Análisis estadístico
Las medidas de viscosidad no satisficieron el supuesto de distribución normal, por lo que se presentan como medianas y rangos intercuartílicos (RIC), y las categóricas como frecuencias absolutas y relativas. Las diferencias entre grupos en las medianas de las variables cuantitativas se evaluaron mediante la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney, y las proporciones mediante Chi-cuadrado. Se generó un modelo de regresión logística siendo la variable de respuesta la probabilidad de tener ictus, calculando odds ratio (OR) crudos y luego se ajustaron (ORa) para las variables identificadas como significativas en el análisis bivariado.
Se realizó un análisis de subgrupos en el grupo ictus, en el que se evaluaron las medidas de VIS y PV a diferentes tasas de cizallamiento según el subtipo ictus en la clasificación TOAST (10). Finalmente, comparamos la mediana de VIS del subtipo de oclusión de vasos pequeños frente a los otros subtipos, y la mediana de la VIS de cada subtipo se comparó con la del grupo sin ictus. Los cálculos se realizaron utilizando STATA 16 para Windows. Los valores de p <0,05 se consideraron estadísticamente significativos.
Consideraciones éticas
Se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes o de su tutor legal. Se obtuvo consentimiento para el uso de datos de sus registros médicos y para la recolección de muestras para pruebas de viscosidad, considerando que la recolección de muestras se realizó al mismo tiempo que los exámenes de rutina. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación del Hospital Nacional Adolfo Guevara Velasco, EsSalud, Cusco (Resolución N° 37-GRACU-ESSALUD-2019).
RESULTADOS
Pacientes
En este estudio se incluyeron un total de 386 pacientes, de los cuales 141 (36,5%) tenían ictus isquémico y 245 (63,5%) no lo tenían. La mediana de edad fue de 67 años (RIC 52-80 años), y 165 (42,7%) pacientes eran mujeres. La mediana de la concentración de hemoglobina fue de 15,6 mg/dl (RIC 14,4-16,8 mg/dl). Las características de los pacientes se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1 Características basales de los pacientes
| Características | Total | Con ictus isquémico | Sin ictus isquémico | P |
|---|---|---|---|---|
| Edad (años)* | 67 (52-80) | 70 (60-82) | 65 (51-78) | 0.07 |
| Mujeres | 165 (42.7%) | 65 (46.1%) | 100 (40.8%) | 0.44 |
| Hemoglobina (mg/dl)* | 15.6 (14.4-16.8) | 15.6 (14.3-16.7) | 15.5 (14.4-16.8) | 0.71 |
| Hipertensión | 176 (45.6%) | 82 (58.2%) | 94 (38.4%) | 0.002 |
| Diabetes | 66 (17.1%) | 26 (18.4%) | 40 (16.3%) | 0.80 |
| Infarto de miocardio previo | 21 (5.4%) | 19 (13.5%) | 2 (0.8%) | <0.001 |
| Fibrilación auricular | 42 (10.9%) | 27 (19.1%) | 15 (6.1%) | <0.001 |
| Nivel de colesterol (mmol/Ul)* | 4.0 (3.2-4.4) | 3.3 (3.0-4.1) | 4.4 (3.9-4.7) | 0.002 |
| Nivel de trigliceridos (mmol/Ul)* | 1.3 (1.0-1.5) | 1.1 (0.9-1.3) | 1.4 (1.1-1.5) | 0.006 |
*Mediana (rangos intercuartílicos)
Comparaciones entre pacientes con y sin ictus
Se identificaron diferencias significativas entre grupos en comorbilidades y medidas clínicas (Tabla 1), incluyendo hipertensión arterial (58,2% vs 38,4%; p=0,002), antecedentes de IAM (13,5% vs 0,8%, p<0,001), FA (19,1 % vs 6,1%, p<0,001), y niveles de colesterol (p=0,002) y triglicéridos (p=0,006).
La VIS fue mayor en el grupo de ictus (5,86 cP; RIC 5,15-6,81cP) en comparación con el grupo control (5,46 cP; RIC 4,94-6,13 cP; p<0,001). Se observaron diferencias significativas en VIS para todas las velocidades de corte (150 s-1, p<0,001; 225 s-1, p<0,001; 300 s-1, p=0,001).
La PV fue significativamente menor en el grupo con ictus que en el grupo control (mediana 1,40 cP frente a 1,45 cP; p=0,03). Los resultados de las comparaciones entre grupos para VIS y PV se resumen en la Tabla 2. (Tabla 2)
Tabla 2 Comparaciones de viscosidades sanguíneas y plasmáticas entre pacientes con y sin ictus isquémico y residentes a gran altitud.
| Viscosidad | Con ictus isquémico | Sin ictus isquémico | P |
|---|---|---|---|
| Viscosidad sanguínea (cP)* | |||
| 75 sec-1 | 5.86 (5.15-6.81) | 5.46 (4.94-6.13) | <0.001 |
| 150 sec-1 | 5.15 (4.54-5.98) | 4.81 (4.25-5.30) | <0.001 |
| 225 sec-1 | 4.88 (4.35-5.61) | 4.58 (4.04-5.23) | <0.001 |
| 300 sec-1 | 4.76 (4.22-5.43) | 4.54 (3.87-5.07) | 0.001 |
| Viscosidad de Plasma (cP)* | 1.40 (1.33-1.52) | 1.45 (1.34-1.61) | 0.03 |
*Mediana (rangos intercuartílicos)
El incremento por unidad en la VIS se asoció con una mayor probabilidad de presentar ictus (OR, 1,39; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 1,15-1,67; p<0,001) en un modelo crudo. En el modelo ajustado por antecedente de hipertensión, IAM, FA, la asociación seguía siendo significativa (ORa, 1,40; IC95 %, 1,16-1,69; p<0,001).
Etiología del ictus y VIS
La puntuación ASPECT fue <7 en el 26,3% de los pacientes con ictus. La mediana de la puntuación NIHSS en pacientes con ictus fue de 8 (RIC, 4-18). El subtipo de ictus más frecuente fue el cardioembólico (n=51, 36,2%). Los datos sobre los subtipos de ictus y los niveles de viscosidad se presentan en la Tabla 3. (Tabla 3)
Tabla 3 Evaluación de viscosidades sanguíneas a diferentes velocidades de cizallamiento según el subtipo de ictus
| Subtipo | N (%) | Viscosidad sanguínea* | Viscosidad plasmática* | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 75 sec-1 | 150 sec-1 | 225 sec-1 | 300 sec-1 | |||
| Aterotrombótico | 47 (33%) | 5.7 (4.8-6.7) | 5.0 (4.3-5.9) | 4.8 (4.1-5.5) | 4.6 (4.0-5.4) | 1.4 (1.3-1.5) |
| Cardioembólico | 51 (36%) | 5.7 (5.0-7.3) | 5.1 (4.5-6.6) | 4.9 (4.4-6.4) | 4.7 (4.2-6.0) | 1.4 (1.3-1.5) |
| Otros subtipos | 19 (13%) | 5.6 (5.5-6.1) | 5.1 (4.9-5.5) | 4.8 (4.7-5.3) | 4.8 (4.6-5.2) | 1.4 (1.4-1.5) |
| Oclusión de pequeños vasos | 24 (17%) | 6.1 (5.8-6.3) | 5.4 (5.1-5.6) | 5.1 (4.9-5.3) | 5.1 (4.8-5.2) | 1.4 (1.3-1.6) |
*Mediana (rangos intercuartílicos)
A los 75 s-1 se identificaron diferencias significativas al comparar la mediana de la VIS del subtipo de oclusión de pequeño vaso (6,1 cP; RIC 5,8-6,3) con la VIS de otros subtipos (5,6 cP; RIC 4,9-6,7; p=0,03). De manera similar, cuando se evaluaron otras velocidades de corte, se obtuvieron diferencias significativas entre subtipos (150 s-1, p=0,04; 225 s-1, p=0,03; 300 s-1, p=0,01).
Se utilizó un análisis post hoc para comparar la mediana de VIS a 75 s-1 de cada subtipo con la del grupo control. Se obtuvieron diferencias significativas para cardioembólico (p=0,0027), oclusión de pequeño vaso (p=0,0024) y otros subtipos (p=0,032). No se identificaron diferencias significativas al comparar la mediana de VIS a 75 s-1 del subtipo aterotrombótico con la del grupo control (p=0,365).
DISCUSIÓN
Nuestros resultados son consistentes con los hallazgos de otros estudios que muestran que un aumento en VIS se acompaña de un aumento en la probabilidad de desarrollar ictus, particularmente por oclusión de vasos pequeños (4)(5). Las fortalezas de nuestro estudio radican en el tamaño de la muestra, las comparaciones realizadas con pacientes sin ictus y la particularidad de nuestra población de estudio, que reside a gran altitud. Los participantes en este estudio estuvieron expuestos crónicamente a la hipoxia y desarrollaron niveles elevados de VIS debido a la aclimatación, así como un aumento en el recuento de glóbulos rojos (7).
La sangre se comporta como un fluido no newtoniano, es decir, la viscosidad diferirá según el nivel de estrés al que esté expuesto el fluido, y el impacto de la viscosidad a nivel vascular variará en consecuencia (3)(12). La sangre también es un fluido tixotrópico (13), por lo que la viscosidad disminuirá durante períodos prolongados de exposición al estrés, así que se espera que la VIS sea mayor durante la diástole. En un estudio realizado por Song et al (5), el subtipo de oclusión de vasos pequeños se asoció con niveles más altos de VIS en diástole. Los investigadores plantearon la hipótesis de que esto podría deberse a la agregación de glóbulos rojos en los lúmenes de los vasos pequeños. Aunque observamos un resultado similar, esta explicación aún puede estar incompleta porque contradice parcialmente el efecto Fåhræus-Lindqvist, que plantea que la viscosidad relativa aparente en los vasos sanguíneos con diámetros <0,3 mm se reduce progresivamente (14), y requeriría un análisis mayor para poder entenderlo. Furukawa et al (4) también identificaron una asociación entre la VIS elevada y el ictus causado por la oclusión de pequeños vasos, pero propusieron que el inicio del ictus fue desencadenado por una deshidratación transitoria. Sin embargo, las terapias de hemodilución en la fase aguda no arrojaron resultados significativos y el postulado de deshidratación transitoria no pudo demostrarse mediante pruebas terapéuticas (15).
La correlación entre el VIS y el recuento de glóbulos rojos hace plausible la teoría de la oclusión por agregación (5), aunque no sería el único mecanismo por el cual la VIS podría causar daño vascular. También es probable que la aclimatación a la hipoxia crónica modifique el flujo sanguíneo. Además, una mayor producción de radicales libres como consecuencia de la destrucción de glóbulos rojos puede desencadenar daño endotelial y procesos inflamatorios (3). Actuando en combinación, estos cambios podrían traducirse en una autorregulación suprimida del flujo sanguíneo cerebral y la consiguiente oclusión. Estudios realizados por Brown and Marshall (16) y Cardoso (17) identificaron aumentos en los índices de resistencia y otros parámetros del flujo sanguíneo cerebral como consecuencia de la elevación de la VIS, lo que implica que los mecanismos de autorregulación podrían verse comprometidos en situaciones de aclimatación fisiológica.
Los pacientes con ictus cardioembólico también mostraron VIS altos, aunque fue menos notable que la asociación entre VIS con oclusiones de vasos pequeños. Cecchi et al (18) demostraron que los pacientes con FA tienen más probabilidades de desarrollar ictus si su VIS estaba por encima del percentil 95 (OR, 3.19; p<0.05). Lee et al. (19) demostraron que los pacientes que toman warfarina tienen VIS más bajos que los que toman aspirina, en consecuencia, recomendaron la VIS como marcador de riesgo trombótico. En general, el aumento del VIS durante la FA o la insuficiencia cardíaca podría deberse a procesos inflamatorios fisiopatológicos (20).
El impacto real de la VIS en el desarrollo de ictus en poblaciones de gran altitud no ha sido demostrado en estudios epidemiológicos, principalmente porque se han realizado pocos, se han incluido estudios ecológicos o las ciudades eran a baja altitud (21), y los resultados fueron contradictorios. Por ejemplo, en un gran estudio realizado en Suiza, un aumento de 1000 m en la altitud se asoció con una disminución del 12% en el riesgo de accidente cerebrovascular (22). Sin embargo, la ciudad más alta se encontraba a 1960m, tal altitud es insuficiente para observar todos los cambios fisiológicos que ocurren en las grandes altitudes (6). De igual manera, en otro estudio ecológico realizado en los EE. UU. (23), los investigadores encontraron que el riesgo de ictus disminuyó a mayores altitudes. Sin embargo, la asociación en el estudio de EE. UU. puede haber estado influenciada por factores de confusión relacionados con el estilo de vida. En un estudio exploratorio realizado en Puno, Perú (3835 m), la población residente parecía tener un menor riesgo de desarrollar un ictus. Sin embargo, los investigadores reconocieron que el número de casos en Puno probablemente fue subestimado debido al menor acceso a los servicios de salud (24). Por el contrario, un estudio reciente realizado en China en el que participaron aldeanos que vivían a 4200 m demostró que el ictus tiene un mayor impacto y ocurre con mayor frecuencia en el subconjunto de población relativamente joven (25). Teniendo en cuenta toda la evidencia, el impacto clínico de VIS en los residentes que viven a grandes altitudes sigue siendo un tema de controversia y debate.
Este estudio tiene limitaciones. En primer lugar, las mediciones de la VIS no son necesariamente representativas de la VIS dentro de vasos pequeños. Las VIS en los vasos pequeños pueden verse más influenciados por otros fenómenos físicos (p. ej., el límite de estrés elástico), que están dominados por los efectos del esfuerzo cortante (3). Sin embargo, este efecto es teórico y no es posible medir directamente la VIS en vasos pequeños (14). En segundo lugar, el grupo de control solo representó un pequeño grado de la verdadera variabilidad de la VIS en poblaciones que viven a gran altura. En residentes sin comorbilidades, las diferencias en VIS pueden ser aún mayores. Finalmente, aunque identificamos a la VIS como un factor asociado con el desarrollo de ictus, nuestros hallazgos son de asociación más que de causalidad, ya que no medimos la viscosidad prospectivamente, y los mecanismos fisiopatológicos subyacentes que impulsan esta asociación requieren más investigación.
CONCLUSIONES
Los pacientes con ictus que residen en altitudes elevadas tienen VIS elevadas independientemente del subtipo. Sin embargo, los pacientes con el subtipo de oclusión de vasos pequeños tenían la VIS más alta de todos los pacientes incluidos en este estudio. El mecanismo fisiopatológico de la asociación entre VIS e ictus no está claro, pero una mayor comprensión de esta asociación podría orientar futuros objetivos terapéuticos y contribuir al desarrollo de medidas preventivas específicas para los habitantes que viven en altitudes elevadas.
