Introducción
La Epilepsia Familiar del Lóbulo Temporal (EFLT) es un síndrome genético heterogéneo, reconocido inicialmente en estudios de gemelos, donde muchos miembros de una familia son afectados por auras psíquicas o autonómicas, y crisis focales con alteración de la consciencia (1). Inicialmente fue descrito como un síndrome benigno y autolimitado, de inicio en la adolescencia o adultez temprana, no relacionado a esclerosis del hipocampo ni crisis febriles. Sin embargo, se ha identificado asociación variable con esas condiciones. Basados en la semiología ictal, tal como en la epilepsia focal temporal en general, la EFLT puede ser clasificada en mesial y lateral. Las crisis de inicio temporal mesial se asocian típicamente con síntomas viscerales, como sensación epigástrica ascendente, dolor abdominal y alucinaciones olfatorias. Las crisis de inicio lateral asocian mareo y náusea ictal (2). La etiología de la EFLT es compleja. Las mutaciones específicas como las alteraciones del gen leucine-rich glioma inactivated 1 (LGI1), han sido identificadas en hasta el 50% con EFLT lateral, frecuentemente relacionadas a auras auditivas (3)(4). Por otro lado, no se han encontrado genes asociados con displasia focal cortical (DFC) y EFLT mesial. Recientemente se ha asociado EFLT con DFC sugiriendo la idea de una causa genética subyacente para las dos entidades (5). Debido a que la DFC es una malformación de la corteza cerebral y puede ser causada por defectos en el neurodesarrollo genéticamente inducidos, dichas alteraciones pueden subyacer a epilepsias familiares (6).
Describimos a dos hermanos, hijos de padres no consanguíneos, con fenotipos diferentes de EFLT y difícil control de las crisis, pertenecientes a una familia de ascendencia maya con historia de epilepsia en 5 miembros (Figura 1), que fueron referidos a nuestro centro de epilepsia y neurocirugía funcional.
Caso 1
Mujer de 27 años de edad, sin antecedentes perinatales de interés, parto atendido en domicilio, desarrollo psicomotor normal y buen desempeño académico. Antecedente de crisis febriles atípicas, focales con alteración de consciencia a los 12 meses, con múltiples eventos en veinticuatro horas. Recibió fenobarbital temporalmente. Inició con crisis epilépticas no provocadas a los 6 años de edad, en las que describe movimientos convulsivos con salivación y pérdida de consciencia breve. Estas características clínicas se modifican en la adolescencia. La semiología actual de las crisis, sin aura previa, comienza con pérdida súbita del estado de conciencia, luego automatismos orales de chupeteo y automatismos bimanuales, la duración es de 10-30 segundos. En el estado post-ictal se observa desorientación durante varios minutos. Desde los seis años se pautó de forma sucesiva ácido valproico, carbamazepina (CBZ), topiramato y levetiracetam (LEV), sin alcanzar con ninguna de las combinaciones libertad de crisis. Debido a la farmacorresistencia se realizó protocolo prequirúrgico de epilepsia. La frecuencia de crisis previo a la cirugía era de 2 a 4 por mes, utilizando LEV y CBZ en dosis terapéuticas. En la resonancia magnética (RM) cerebral se evidenció esclerosis mesial temporal izquierda asociado a atrofia del lóbulo temporal ipsilateral (Fig. 2a y 2b) . En el video-electroencefalograma (VEEG) mostró actividad epiléptica interictal e ictal compatible con epilepsia focal del lóbulo temporal izquierdo. La psicometría evidenció déficit en el índice neurocognitivo, función ejecutiva, velocidad psicomotora, atención compleja y flexibilidad cognitiva, con memoria verbal y visual conservadas. En la reunión multidisciplinar, se decidió a favor de una lobectomía temporal izquierda. Tras la cirugía el tejido resecado fue analizado con tinciones inmunohistoquímicas para proteína glial fibrilar ácida (GFAP - Glial fibrillary acidic protein), proteínas de neurofilamentos SM31 y SM32, sinaptofisina y antígeno neuronal nuclear y marcador de diferenciación neuronal (NeuN - Neuronal Nuclear Antigen and Neuron Differentiation Marker) en el laboratorio de Neuropatología de la Universidad Johns Hopkins. Se extrajo en bloque la mayor parte del lóbulo temporal resecado, a excepción del hipocampo que fue aspirado, en el tejido analizado se observó gliosis subpial (Fig. 3A) consistente con crisis epilépticas crónicas, en la inmunotinción de proteínas de neurofilamento SM32 (Fig. 3B) se evidencian infrecuentes cúmulos neuronales desorganizados con anormalidades arquitectónicas. Los hallazgos descritos en conjunto con la esclerosis hipocampal son compatibles con DFC IIIa. En los siete años de seguimiento tras la cirugía la paciente permanece libre de crisis, Engel 1A, sin cambios en la pauta farmacológica. El perfil psicométrico post-quirúrgico mostró notable mejoría en zona de atención compleja, flexión cognitiva y funciones ejecutivas, sin tener un descenso en las áreas previamente conservadas. (Figura 2)(Figura 3)
Caso 2
Varón de 29 años de edad, sin antecedentes perinatales de interés, parto atendido por comadrona, sin historia de crisis febriles, desarrollo psicomotor y cognitivo normal. Inició con crisis epilépticas focales a los 2 años y 4 meses de edad. En la semiología de las crisis describe al inicio aura epigástrica ascendente, miedo, luego cierre ocular involuntario, seguido de alteración en el estado de conciencia, mandíbula tensa, salivación y movimientos automáticos no coordinados y simétricos en las cuatro extremidades. Desde los dos años y cuatro meses se pautó de forma sucesiva ácido valproico, CBZ, clonazepam, fenitoína (PHT) y lamotrigina (LTG), sin alcanzar con ninguna de las combinaciones libertad de crisis. Debido a la farmacorresistencia se realizó protocolo prequirúrgico de epilepsia. Presentaba previo a la cirugía una frecuencia de crisis de 2 por mes, a pesar de utilizar PHT y LTG en dosis terapéuticas. La RM cerebral mostró esclerosis mesial temporal bilateral, predominantemente en lóbulo izquierdo con una posible lesión asociada en amígdala (fig. 2c y 2d). En el VEEG se evidenció actividad epiléptica ictal e interictal compatible con epilepsia focal del lóbulo temporal izquierdo. La psicometría mostró déficit en el índice neurocognitivo, memoria verbal, tiempo de reacción, velocidad psicomotora y de procesamiento. En la reunión multidisciplinar, se decidió a favor de una lobectomía temporal izquierda. Tras la cirugía el tejido resecado fue analizado con tinciones inmunohistoquímicas para proteína glial fibrilar ácida (GFAP - Glial fibrillary acidic protein), proteínas de neurofilamentos SM31 y SM32, sinaptofisina y antígeno neuronal nuclear y marcador de diferenciación neuronal (NeuN - Neuronal Nuclear Antigen and Neuron Differentiation Marker) en el laboratorio de Neuropatología de la Universidad Johns Hopkins. Se extrajo en bloque la mayor parte del lóbulo temporal resecado, a excepción del hipocampo que fue aspirado. Los hallazgos inmunohistoquímicos en GFAP del tejido resecado reportaron gliosis subpial y subcortical (fig. 3c). En la inmunotinción SM32 se observó infrecuentes cúmulos neuronales desorganizados (fig. 3d). Los hallazgos descritos en conjunto con la esclerosis hipocampal son compatibles con DFC IIIa. Después de transcurrir cuatro años desde la cirugía de epilepsia, el paciente permanece libre de crisis, Engel 1A, sin cambios en la pauta farmacológica. La psicometría post-quirúrgica reveló mejoría en todos los dominios afectados, sin pérdida significativa en el puntaje del resto de dominios.
Se realizó análisis genético en sangre en los dos pacientes, los tres hermanos sin epilepsia y los padres sin epilepsia (Figura 1). Se analizaron 21 genes pertenecientes a las vías PI3k/AKT/Mtor (AKT1, AKT3, CC2D1A, CCND2, CNTNAP2, DEPDC5, EIF4E, EZH2, GNAQ, IKBKG, MTOR, MYCN, NPRL2, NPRL3, PIK3CA, PIK3R2, PTEN, STRADA, TBC1D7, TSC1, TSC2) sin encontrarse variantes patogénicas en ninguno de los cinco. El análisis se centró en los genes causantes de la enfermedad actualmente asociados al fenotipo de los pacientes.
Discusión
Describimos a dos hermanos con EFLT, perteneciente a un pedigrí con cinco miembros de la familia afectados por epilepsia, que se sometieron a evaluación prequirúrgica debido a la farmacorresistencia y posteriormente a cirugía. No se tiene información detallada del resto de familiares. Los análisis histopatológicos demostraron anomalías corticales arquitectónicas que en conjunto con la esclerosis hipocampal sugieren DFC IIIa. Por esta razón, se realizaron las pruebas genéticas para valorar 21 regiones que codifican las vías PI3K/AKT/Mtor, sin encontrarse variantes patológicas en las regiones analizadas. La EFLT tiene una frecuencia desconocida (7). Solo hay dos publicaciones anteriores que describen la correlación entre EFLT y DFC (5)(8). Fabera et al (8) informó de dos hermanos con EFLT asociado a DFC tipo IIIa, similar a nuestros casos, aunque con anormalidades en el análisis genético para el gen SCN1A, no realizado en nuestros pacientes; Leventer et al (5) describió a dos familias con hermanos diagnosticados con EFLT asociado con DFC Tipo IIa. Nuestra serie agrega a esta literatura el análisis de histopatología en dos hermanos, lo que respalda aún más el potencial de heredabilidad de DFC en familias como la causa de EFLT. Los hallazgos histológicos fueron sutiles, pero sugestivos de DFC. No se identificaron genes candidatos en el cribado limitado de mutaciones conocidas subyacentes a los DFC, lo que potencialmente indica una nueva etiología genética de los DFC familiares. En base de los hallazgos comentados en este reporte, Leventer et al (5) y Fabera et al (8), se sugiere que los casos de epilepsia temporal familiar con evolución atípica se debe considerar la presencia de una displasia no visible en la imagen. Es el primer reporte de latinoamericano de hermanos con evidencia de correlación entre EFLT y cambios histológicos sugestivos de DFC IIIa al momento de la redacción de este manuscrito.