INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Whipple se describió por Whipple en 1907, pero el primer cultivo que detectó al Tropheryma Whipplei no tuvo lugar hasta un siglo más tarde. Es una enfermedad rara, de presentación mundial, más frecuente en hombres (8/1) ⁽¹⁾, con una media de edad sobre 40-50 años. Es una bacteria que se trasmite entre humanos por vía oral-fecal ⁽²⁾.

Las manifestaciones clásicas incluyen artralgias, pérdida de peso, diarrea y dolor abdominal ⁽³⁾⁽⁴⁾. Dado la inespecificidad de las mismas el diagnóstico suele retrasarse años. Normalmente afecta al intestino, pero puede afectar al corazón, pulmón, sistema nervioso, ojos, sistema sanguíneo, endotelio, y nódulos linfáticos.

Los síntomas y signos neurológicos pueden ser únicos (5% de las formas neurológicas) o la manifestación predominante de la EW (20-40% de los casos). Los síntomas más frecuentes son apatía, irritabilidad, síntomas psiquiátricos, trastornos de las funciones mentales, oftalmoplejia supranuclear, miorritmias y dificultad para la marcha. Los movimientos anormales de los músculos oculares, oculomasticatorios y oculofacioesqueléticos, y las miorritmias, son considerados patognomónicos de la EW ⁽⁵⁾.

Al menos un 10% de los pacientes afectos de la enfermedad de Whipple muestran síntomas neurológicos, siendo la tríada clínica compuesta por demencia, oftalmoplejía y mioclonías una asociación frecuente ⁽⁶⁾.

Las alteraciones cognitivas son comunes y afectan al 71% de los pacientes con signos neurológicos, que pueden llegar hasta la demencia. Los síntomas psiquiátricos como la depresión y las alteraciones de la personalidad se observan en casi la mitad de los pacientes con compromiso neurológico.

El diagnóstico se realiza por la presencia de macrófagos PAS positivos y atrofia de las vellosidades en la mucosa intestinal, identificación de la bacteria por microscopio, o identificación del RNA bacteriano por PCR. En los casos con sospecha clínica de EW y ausencia de evidencias histológicas, o con manifestaciones extraintestinales aisladas, se requiere la confirmación con microscopio electrónico (ME), con biopsias intestinales o con técnica de reacción en cadena polimerada (PCR) específicas de las distintas secuencias del genoma de T. whipplei. Cuando las muestras intestinales no dan resultados positivos, deben tomarse muestras de tejidos de otros órganos (hígado, líquido cefalorraquídeo,….) incluso cerebral para obtener un diagnóstico correcto. ⁽⁷⁾. El compromiso neurológico asintomático en la EW ha sido demostrado mediante la detección del DNA de T. Whipplei en el líquido cefalorraquídeo, por medio de la PCR, lo cual sirve de control para la respuesta al tratamiento.

Debido a ser un trastorno raro y en ausencia de síntomas típicos el diagnóstico suele retrasarse años. Su evolución sin tratamiento es letal, y éste debe hacerse con antibióticos que pasen la barrera hematoencefálica, como cotrimoxazol o ceftriaxona, para evitar las recaídas neurológicas ⁽⁸⁾. En la actualidad, se aconseja ceftriaxona (2 g/día) o meropenem (3 g/día) por vía intravenosa, seguido de cotrimoxazol (160-800 mg/2 veces día) por vía oral, al menos 12 meses. En las formas neurológicas aisladas se usa ceftriaxona (2-4 g/día) intravenosa durante 15-30 días, seguido de cotrimoxazol (320-1600 mg/día) o doxiciclina (200 mg/día) o cefixima (400 mg/día) hasta que la PCR en el líquido cefalorraquídeo sea negativa. Un tratamiento adecuado y temprano mejora el pronóstico y disminuye las posibles recidivas, que se describen hasta un 2-33% en los 5 años siguientes. Cuando el diagnóstico es tardío, a pesar del tratamiento correcto y una mejoría clínica y de las pruebas de imagen, en ocasiones se mantienen secuelas neuropsicológicas importantes ^(9)(10).

CASO CLINICO

Una adolescente de 15 años es remitida a nuestra consulta de psiquiatría infanto-juvenil en el Centro de Salud Mental, en octubre 2017, desde la consulta hospitalaria, con el diagnóstico de depresión moderada-grave y rasgos anancásticos de personalidad para seguimiento y tratamiento.

Refiere desde enero 2017 una alteración en la vista, con sensación de pérdida de la visión binocular, y de irrealidad como si fuera todo una película plana (a veces toca con las manos para ver que su madre o las cosas tienen volumen). Presenta midriasis. Progresivamente ha ido sintiendo perdida de concentración, bajo rendimiento en los estudios y pérdida de interés por las cosas. La paciente es una buena estudiante, tiene altas capacidades, siempre ha sacado todo con excelentes notas, y comienza a suspender. Todo ello le hace sentirse muy ansiosa y cada vez peor de ánimos. Refiere apatía y tendencia al llanto. Han consultado previamente en psiquiatría/psicología en consultas privadas, y en la consulta hospitalaria. Ha sido diagnosticada depresión mayor y ha iniciado tratamiento con fluoxetina 20 mg que ha ido subiendo a 40 mg con mejoría parcial.

Tras un primer contacto con nosotros, y antes de tener una valoración psiquiátrica de la paciente, tiene una atención en urgencias por intento autolítico siendo preciso un ingreso hospitalario, destaca la sintomatología depresiva-ansiosa y cambian el antidepresivo por sertralina, con mejor respuesta. Plantean diagnóstico: T. depresivo mayor, episodio único, moderado y T. disociativo y de conversión no especificado.

Aunque refiere una mejoría en el ánimo, la clínica que inició el cuadro, sobretodo la sensación de visión “diferente” y la dificultad para concentrarse se mantienen, y considera la causa de sentirse mal.

Desde el punto de vista psiquiátrico se confirma un cuadro de depresión mayor con anhedonia, tristeza, irritabilidad, falta de ilusión por el futuro, e importante ansiedad. La familia refiere cambios en el comportamiento de la paciente en la vida diaria.

Antecedentes Familiares: En la familia materna hay antecedentes de depresión y la abuela materna está diagnosticada de Dependencia a Alcohol y Trastorno Límite de Personalidad, actualmente con Síndrome de Korsakoff.

Estructura familiar: La paciente vive con la madre, es hija única. Los padres están separados desde que tenía 12 años con custodia compartida.

Antecedentes Personales: No existen datos significativos en su desarrollo en la infancia. Está diagnosticada de altas capacidades en 3º de primaria (va un curso por delante). Ha tenido problemas sociales al iniciar la ESO que motivo cambios escolares, estando actualmente integrada.

Hábitos: No refiere consumo de alcohol, tabacos u otros tóxicos.

En la exploración psicopatológica: Está consciente y orientada auto y alopsíquicamente. Presenta un estado hipotímico con apatía y anhedonia. Refiere cierta desesperanza e irritabilidad ante su situación, así como miedo a no saber qué le ocurre. No presenta alteraciones del curso o contenido del pensamiento, ni alteraciones sensoperceptivas. No refiere ideación autolítica estructurada y tiene planes de futuro. No señala alteraciones del sueño ni del apetito. Presenta síntomas posibles de fenómenos de disociación (sensaciones de irrealidad), con repercusión importante en su vida, sin claro desencadenante, ni factores que lo expliquen. Tiene conciencia de enfermedad.

Dado que la clínica es atípica, se valoran diagnósticos diferenciales, dentro de Psiquiatría, como posible cuadro disociativo versus depresión mayor, y a nivel orgánico se solicita una valoración neurológica completa, incluyendo descartar encefalitis autoinmune y paraneoplásica por lo que es ingresada en neurología en diciembre 2017.

Se le realiza estudio completo como reseñamos a continuación:

Exploración neurológica sin focalidad.

Potenciales evocados visuales dentro de límites normales.

Analítica: anemia, vitamina B12 baja, compatible con posible cuadro de malabsorción. Destaca ceruloplasmina en límite bajo, con cupremia normal, ferritina y hierro bajo, disminución de ácido fólico y aumento de homocisteina.

Serología suero: Virus (CMV, VEB, VHS I y II, VHZ), Bacterias ( Listeria): Negativas.

En suero: AC anti NMDA, anti LGI1, anti AMPA, anti GABA A y B, anti CASPER2, anti Yo y anti Hu, anti Ri, anti Ma , anti-antifisina, anti CV2: Negativos

RMN (craneal y abdominal) y EEG: Normal

Potenciales evocados: Normales

RM Abdomen sin hallazgos significativos.

Exploración oftalmológica: Normal.

Panendoscopia oral: Normal. Biopsias normales.

Punción Lumbar:

-LCR: Transparente, Incoloro, hematíes 60/uL, no leucocitos. Bioquímica: Glucosa 57,43, proteínas 9,8 (bajas), ácido Láctico 13.

-Microbiogía negativa, ausencia de flora bacteriana, tinción Gram, no se observan polimorfonucleares, no se observan microorganismos.

-Diagnóstico anatomopatológico: dentro de límites normales.

-LCR: albúmina 7,83 (baja), Ausencia de bandas oligoclonales.

-Serología en LCR negativo a VDRL, Borrelia, Listeria, Citomegalovirus, Echovirus, EpsteinBarr, Herpes1-2, HIV, Varicela zoster y adenovirus.

Anticuerpos antineuronales (NMDA) en LCR negativos

Biología y genética molecular: DNA Tropheryma whippellii positivo.

Se diagnostica Enfermedad de Whipple con afectación intestinal (ver signos de malabsorción en la analítica) y extraintestinal (neurológica).

Se inicia tratamiento antibiótico según pautas, primero intravenoso y luego oral por un año y medio. Se le repite la punción lumbar dando negativo el PCR (marzo 2018) como se indica en el control del tratamiento. Progresivamente hay una recuperación de la capacidad de concentración, retoma los estudios con media de notable y hay una clara mejoría de la sintomatología depresiva. Se mantienen sensación de visión plana pero con menos intensidad y se mantiene cuadro ansioso, reactivo a toda la situación vivida por lo que la mantenemos en seguimiento en salud mental, además de Neurología.

COMENTARIOS

Si bien la enfermedad de Whipple es más frecuente en varones, a partir de los 50 años, y con sintomatología digestiva, el caso reportado, es de una mujer adolescente, siendo muy infrecuente y raro este diagnóstico a esta edad, con predominio de clínica psiquiátrica (depresión y ansiedad), deterioro neuropsicológico (pérdida de concentración y bajo rendimiento académico) y síntomas neurológico atípicos (alteración de la visión). Aunque la clínica inicialmente se podía explicar dentro de un cuadro depresivo versus un cuadro disociativo con sintomatología depresiva, la atipicidad de la alteración de la visión, así como la disminución del rendimiento y pérdida de concentración progresiva en una estudiante hasta ese momento brillante y sin desencadenantes para el deterioro cognitivo, hizo pensar en una afectación más multisistémica, En el diagnóstico diferencial se sospecharon cuadros neurológicos más en la línea de una posible encefalitis límbicas (mujer joven, sintomatología neuropsiquiátrica inespecífica…) que fueron descartadas, , pero este caso nos hace valorar la importancia de hacer siempre un diagnóstico diferencial sistematizado, buscando enfermedades sistémicas con manifestaciones neuropsiquiátricas aunque éstas sean infrecuentes, sabiendo que si no se hace el diagnóstico temprano va a repercutir negativamente en la evolución del paciente.

La enfermedad de Whipple suele tardarse años en diagnosticar dada la variabilidad de la clínica, y más cuando no es predominantemente digestiva (en este caso aunque existía la diarrea, malabsorción, no se centró el estudio en ello). En los casos de afectación neurológica es frecuente el diagnóstico incorrecto, pasando años con diagnóstico no sólo psiquátricos, sino de demencia, Parkinson… En pacientes jóvenes es muy importante tener siempre presente aquellas causas que tienen tratamiento desde el principio, ya que cuando éste es tardío, a pesar de la respuesta al tratamiento puede dejar secuelas irreversibles como vemos en la literatura. En la revisión bibliográfica se reportan numerosos casos clínicos ^{(11)(12)(13)(14)} donde vemos como la atipicidad sintomática dificulta su diagnóstico, la sintomatología neuropsiquiátrica aparece confundiendo el diagnóstico (depresión, demencia, encefalitis límbica…) y en ocasiones son signos patognomónicos (movimientos oculomaseteros,…) los que han puesto a los médicos sobre la sospecha, o en otros como en este caso, ha sido la sospecha de enfermedades sistémicas y el estudio neurológico sistemático la que ha podido encontrar el DNA en LCR, posibilitando su tratamiento y evitando un deterioro progresivo.

Para finalizar debemos enfatizar la dificultad de diagnóstico en el caso presentado (edad, sexo, signos inespecíficos digestivos, biopsias intestinales negativas…) y la importancia de incluir las enfermedades de presentación infrecuente en los diagnósticos diferenciales.