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Revista Ecuatoriana de Neurología

versión On-line ISSN 2631-2581versión impresa ISSN 1019-8113

Rev Ecuat Neurol vol.27 no.1 Guayaquil ene./abr. 2018

 

Articulo de Revisión

Factores pronósticos de la Esclerosis Múltiple

Prognostic factors in Multiple Sclerosis

Edgar Correa-Diaz1  2 

Elisa Jácome-Sánchez3 

Germaine Torres-Herrán1 

Luis Masabanda-Campaña1 

Guillermo Baño-Jiménez1 

María Altamirano-Brito3 

Denny Santos-Saltos1 

Francisco Caiza-Zambrano1 

Andrés Ortega-Heredia1 

Victor Paredes-González4 

María García-Castillo5 

Fernando Guillén-López6 

1 Hospital Carlos Andrade Marín, Servicio de Neurología, Quito, Ecuador<patocorrea2010@yahoo.com>

2 Universidad Central del Ecuador, Quito, Ecuador

3 Hospital Carlos Andrade Marín, Posgrado de Medicina Interna, Quito, Ecuador

4Hospital Voz Andes y Fundación Ecuatoriana de Esclerosis Múltiple, Quito, Ecuador

5 Hospital Carlos Andrade Marín, Neurorradiología, Quito, Ecuador

6 Hospital Vicente Corral Moscoso, Cuenca, Ecuador


Resumen

La Esclerosis Múltiple es una enfermedad inflamatoria y degenerativa del Sistema Nervioso Central que afecta a la población adulta joven. La prevalencia de esta entidad es heterogénea en el mundo y baja en el Ecuador. El diagnóstico se basa en los criterios de McDonald 2017. Una vez que el diagnóstico se ha establecido, es necesario determinar si los pacientes tienen factores de mal pronóstico los cuales van a generar un impacto en el tipo de tratamiento a elegir. Al momento, se han estudiado factores pronósticos epidemiológicos, clínicos, biomoleculares y de imagen los cuales nos permiten predecir si la enfermedad tiene un comportamiento agresivo o por el contrario un curso benigno. El número de lesiones en las imágenes de resonancia magnética cerebral, la presencia de lesiones en tronco encefálico y médula espinal son los factores que han demostrado tener un impacto en la progresión de discapacidad. La presencia de bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo tiene un rol fundamental en la conversión de un síndrome clínico aislado en esclerosis múltiple clínicamente establecida. Los niveles bajos de vitamina D ha demostrado estar asociado con mal pronóstico pero su aplicabilidad en países como el Ecuador es aún tema de investigación.

Palabras claves: esclerosis múltiple clínicamente establecida; síndrome clínico aislado; neurofilamentos; bandas oligoclonales

Abstract

Multiple sclerosis is an inflammatory and degenerative disease of the central nervous system which affects young adults. The prevalence of multiple sclerosis in the world is heterogeneous and is low in Ecuador. The diagnosis is based on the McDonald 2017 criteria. Once the diagnosis has been made, it is necessary that any negative factors which will impact the type of treatment used be identified. At this time, factors such as epidemiological, clinical, biomolecular, and magnetic resonance images, which will allow us to identify if the case is aggressive or benign, are studied. The number of lesions shown in a brain MRI, the presence of lesions in the brain stem and spinal cord are factors which have been demonstrated to have an impact on the progression of disability. The presence of oligoclonal bands in the cerebrospinal fluid has a fundamental role in the conversion of an isolated clinical syndrome to multiple sclerosis. Low levels of vitamin D have been associated with a negative prognosis, however how important vitamin D is in the prognosis of MS in countries such as Ecuador is still an area to be studied.

Key words: Multiple Sclerosis clinically defined; clinical isolated síndrome; neurofilaments; oligoclonal bands

Introducción

Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria y degenerativa del Sistema Nervioso Central (SNC) la cual afecta a la población adulta joven. La prevalencia de esta enfermedad es heterogénea en el mundo siendo éstas altas en Europa y Norte América (prevalencias que superan los 100 casos por 100.000 habitantes) mientras que la misma es baja o intermedia en países de América Latina (prevalencias entre 1.5-38 casos por 100.000 habitantes)(1) (2). El Ecuador es un país de baja prevalencia (3-5 casos por 100.000 habitantes). La presencia de esta enfermedad es mayor en ciudades como Quito y Cuenca en donde existe menor población indígena y más población blanca y mestiza, sugiriendo la influencia de población europea en la presencia de la enfermedad (3) (4) (5).

El diagnóstico de EM se basa en los recientes criterios de McDonald 2017 en los cuales la presencia de bandas oligoclonales tienen un rol(6). El inicio de tratamiento de esta enfermedad depende del grado de actividad de la misma medido a través de factores demográficos, clínicos, moleculares y de imagen. Por este motivo, el propósito de la siguiente revisión es describir el impacto de dichos factores en el pronóstico de la enfermedad.

Factores Pronósticos Epidemiológicos

Género

En EM, el género juega un rol fundamental en la evolución de la enfermedad, puesto que es más común en el sexo femenino que en el masculino con una proporción de hombre/mujer de 2:1. Un efecto que se ha mantenido a través de los años(7). Sin embargo, desde sus inicios se ha considerado que en EM la progresión de la enfermedad es más rápida en el sexo masculino en comparación con el sexo femenino (38% CI 95%: 19% - 60%, p= 0.0005) (8).

Edad

Según la historia natural de la enfermedad, la EM afecta a poblaciones cuyas edades se concentran entre los 20 a 40 años(9). Sin embargo, la influencia de la edad de inicio en el pronóstico de la enfermedad ha sido ampliamente discutida y controversial hasta que un reciente estudio realizado en una población Europea encontró que la edad de inicio fue un marcador temprano de progresión de la discapacidad de tal manera que, los pacientes con EM remitente recurrente (EMRR) que tuvieron un peor pronóstico fueron aquellos cuya edad de inicio de los síntomas fue mayor, entre los 34.6 ± 10.5 años (p <0,00005) (10).

Etnia

Las mayores prevalencias de EM son encontradas en el norte de Europa, norte de América, sur de Canadá, Nueva Zelanda y sur de Australia cercanos a 200 casos por cada 100,000 habitantes(9). Y como se ha visto, EM es más común en regiones cuyas poblaciones provienen del norte de Europa y es menos frecuente en regiones con poblaciones nativas como África y Asia(1). Ecuador en cambio tiene una población mestiza principalmente, en la cual la contribución genética al cromosoma Y de la población fue 70% Europea, 28% Amerindia y 2% Africana (11), la cual podría explicar la baja prevalencia de están enfermedad propia de población caucásica. Estudios han demostrado que los Afroamericanos tienen un riesgo más alto de progresión de la discapacidad en relación a los Caucásicos americanos, ya que el 67% de los primeros requirieron de un apoyo de bastón al caminar (p < 0.001) (12).

Factores pronósticos clínicos

La EM es habitual que se presente como un síndrome clínico aislado (SCA) en aproximadamente el 85%,(13) ya sea como una neuritis óptica típica en un 37%, oftalmoplejía internuclear en el 32% o una mielitis parcial en el 44% (14). Una vez que se ha presentado un primer ataque, hay que determinar el riesgo de desarrollar EM y el grado de discapacidad, esta última mediante la escala expandida del estado de discapacidad (EDSS) que va desde un valor de 0 a 10.(15)

Existen varios factores clínicos que predicen un mayor riesgo de recaídas tempranas en sujetos portadores de un SCA, lo que determina una mayor probabilidad de un segundo evento desmielinizante provocando una mayor actividad de la enfermedad durante el primer año, condicionando una mayor discapacidad (16) (17).

Topografía

En relación a la topografía, Tintoré et al., han demostrado en 169 pacientes con SCA, que la presencia de al menos una lesión infratentorial fue asociada con mayor riesgo de conversión de un SCA a una EM clínicamente definida (EMCD), en 71.4% de los pacientes (HR 3.3). El riesgo de alcanzar una escala expandida de discapacidad (EDSS) de 3 fue del doble (HR: 2.4) en un lapso de 7 años en aquellos con lesiones infratentoriales. Adicionalmente, la presencia de una lesión cerebelosa también fue asociada con un incremento en el riesgo de ECMD (HR de 2.4), pero, no aumentó el riesgo de discapacidad (HR de 1.3 p>0.05). Por el contrario, la presencia de al menos una lesión en tronco encefálico aumentó el riesgo de conversión de un SCA a EMCD (HR de 2.9) además, del riesgo de discapacidad (HR de 2.5); en tanto que la existencia de lesiones en cerebelo y tronco encefálico en conjunto acrecentó el riesgo de conversión y de discapacidad. De modo que existe peor pronóstico con aquellas lesiones ubicadas en el tronco encefálico en comparación con las cerebelosas e incluso tuvieron curso más agresivo (15).

En cuanto a la neuritis óptica (NO), Rizzo y Lessell siguieron a 60 pacientes con NO típica durante 15 años encontrando que el 74% de las mujeres desarrollaron EM frente a un 34% de varones. Otro estudio que incluyó a 320 pacientes con SCA, de los cuales 123 tuvieron NO se les siguió con resonancia magnética (RM) cerebrales durante 2-3 años, encontrándose que el riesgo de conversión a EM definida fue del 5,9% si la RM era normal y del 55% si había lesiones cerebrales (18). Al igual que lo que ocurre con las lesiones de tronco encefálico, las lesiones en médula espinal que se encuentran al inicio de la enfermedad fueron asociadas con recaídas, lo que se convertiría en un criterio para inicio de terapia de manera inmediata (15). Un hallazgo para tomar en cuenta es que las anomalías de la médula espinal se encuentran con frecuencia en pacientes con EMCD, mientras que en pacientes que presentan SCA la prevalencia de lesiones es menor(19).

Biomarcadores como factores pronósticos en EM

Se han planteado varios biomarcadores para monitorear el curso de la EM, que nos ayudan como una medida sensible y confiable para valorar el daño neuronal, pero a su vez que nos sirvan como un factor pronóstico de la enfermedad y el cambio que estos podrían presentar al estar frente a una terapia eficaz.

Vitamina D

En la EM se han explorado varios factores contribuyentes que desempeñan una función coadyuvante como es la genética, infecciones y otras exposiciones ambientales, las cuales promueven un proceso autoinmune que conduce a la enfermedad. En varios estudios observacionales se ha sugerido que los niveles séricos bajos de vitamina D o 25(OH)D como un contribuyente ambiental para desarrollar EM además, de la relación inversa entre la exposición solar, radiación ultravioleta con el riesgo e inicio de la enfermedad, el grado de modulación de la actividad y la prevalencia de EM(20) (21) (22) (23) (24).

Los niveles inferiores de 25 (OH)D están asociados con una probabilidad de 2.0 veces de que se produzca EM en pacientes con SCA, su asociación a un antecedente familiar en primer grado incrementa el riesgo hasta 15 veces. En EMRR se ha demostrado que los niveles más bajos de 25 (OH)D se asocian significativamente con peor pronóstico de la enfermedad y un mayor número de recaídas, independientemente de otros factores como son infecciones, sexo, género, discapacidad y uso de terapia inmunomoduladora.

La EM al ser una enfermedad que empeora con la insuficiencia de vitamina D y al mismo tiempo al verse limitada a la exposición de luz solar, se ha tratado de correlacionar el nivel sérico de vitamina D y la asociación de suplementos de vitamina D, evidenciando que entre ambos hay un argumento inaplicable, ya que el uso de suplementos no ha tenido ningún efecto en las recaídas (25).

En el ensayo BENEFIT realizado durante 2 años, se concluyó que aquellos pacientes con niveles de 25(OH)D ≥50 nmol/L, tenían un menor riesgo -39%- de desarrollar nuevas lesiones que realcen en gadolinio, por lo tanto por cada incremento en 10ng/ml de 25(OH)D el riesgo de recaídas posteriores disminuyó en un 34%, con lo que se consiguió un menor compromiso de la discapacidad (20) (26). Por lo tanto, la evidencia de receptores de vitamina D y CYP27B1 en las diferentes células inmunitarias y nerviosas constituiría una primera indicación de las posibles acciones de la vitamina D en la EM, de igual modo, al establecer una mejor relación entre las células Th2 (protectoras) y Th1 (agresivas), con el efecto global de una disminución de la inflamación, se deduce que la vitamina D parece influir en el riesgo y el curso de la EM, al tener efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios potencialmente beneficiosos en los pacientes(25).

En necesario reconocer que se debe investigar el impacto de este factor ambiental en el pronóstico de discapacidad en áreas como el Ecuador en donde los rayos ultravioletas y la exposición solar están presentes durante todo el año. Un estudio llevado a cabo en Quito demostró que pacientes con EM e individuos sanos tuvieron niveles bajos de vitamina D. Adicionalmente se encontró que, no hubo una correlación entre los niveles de vitamina D y el grado de discapacidad. Por lo que, el impacto de este factor ambiental debe de ser estudiado en nuestra población y que involucre a más sujetos (1)

Neurofilamentos de cadena ligera (NFL)

En la EM son necesarios biomarcadores que expresen daño tisular y que a su vez permitan el monitoreo de la actividad de la enfermedad. Los NFL son los biomarcadores más estudiados, están estructurados por cadenas ligeras, medias, pesadas, α-internexina y periferina en los axones mielinizados, que son liberadas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) después de una lesión axonal ya sea por una enfermedad neurológica degenerativa (demencia, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica) o traumática (lesiones de la médula espinal)(27) (28).

Existen varias técnicas analíticas ultrasensibles para el estudio de anticuerpos, como la matriz de molécula única (SiMoA), que permite la cuantificación de biomarcadores de proteínas en muestras de sangre a concentraciones muy bajas(29) El método SiMoA para cuantificar los NFL en suero es más sensible que los estudios por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA). La tecnología altamente sensible de SiMoA en un futuro podrá ayudar a medir la gravedad de la enfermedad, determinar el pronóstico de la misma y la respuesta a las intervenciones de tratamiento en enfermedades neurológicas (30).

La concentración de NFL en líquido cefalorraquídeo (LCR) predice la severidad de la EM, tal como se ha demostrado en algunos estudios en los que se midió los NFL tanto en LCR como en suero, antes y después de la terapia modificadora de la enfermedad (TME), reportando una correlación de r =0.62 (p<0.001) entre las dos, y dando como resultado que en pacientes con EMRR y EM progresiva las concentraciones séricas fueron significativamente más altas (16.9ng/L y 23ng/L) respectivamente; mientras que posterior a TME los niveles se redujeron a 15.7 ng/L (IQR 9.6-22.7) (p=0.001). Es así que Axelsson et al., mencionan que el nivel medio de NFL en LCR disminuyó en un 51% (1.781 ng/L) en 12-24 meses de terapia inmunosupresora, por lo que los NFL en el LCR son marcadores potenciales cuando el tratamiento es eficaz (28) (31).

Se ha demostrado que en pacientes con SCA y con EMRR los niveles de NFL en LCR son los mejores marcadores predictivos de la actividad de la enfermedad en un 93% de los pacientes estudiados; adicionalmente, los anticuerpos de NF-L generados durante la enfermedad también pueden ser patógenos y desempeñar un papel en la progresión de la neurodegeneración (32) (33) . Además, se identificaron niveles altos de NFL en suero de pacientes cuyas lesiones realzaban con gadolinio en los estudios de RM cerebral y de cordón espinal (62.5pg ml). Adicionalmente, hubo asociación con daño inflamatorio agudo y pérdida neuronal crónica difusa que generó progresión de la discapacidad medida por EDSS (de 1.5 puntos con un EDSS de 0, de 1 punto con un EDSS de 1.0-5.5 y de 0.5 puntos con un EDSS de 6.0). Tomando en conjunto todos estos resultados, los niveles de NFL en LCR y en suero representan un marcador pronóstico del curso clínico de la enfermedad (34).

Bandas Oligoclonales (BOC)

Las BOC representan una clase limitada de anticuerpos que se representan como bandas discretas en gel de agarosa. En condiciones normales la inmunoglobulina G (IgG) presente en el LCR proviene principalmente de la difusión pasiva desde el plasma. El aumento de la síntesis intratecal de IgG evidencia una alteración inmunológica y un proceso inflamatorio en el SNC, cuya síntesis intratecal puede medirse de forma cuantitativa, principalmente a través del índice IgG o de forma cualitativa a través de la presencia de bandas oligoclonales (35).

La presencia de BOC en LCR indica una actividad inflamatoria crónica dentro del SNC, que es positiva en alrededor del 87.7% de pacientes con EM y en el 68% de pacientes con SCA. En este último, al ser positiva tiene una asociación importante con el riesgo de conversión de EMCD, independientemente de la ubicación anatómica del SCA, con un 91% de sensibilidad y un 94% de especificidad, además de una mayor precisión frente a la diseminación en espacio en la RM cerebral (70% frente a 58%), lo que globalmente da una mejor precisión diagnóstica(36) (37) (38).

Por lo tanto, la presencia de BOC en LCR tiene implicaciones pronósticas, ayudándonos a predecir el riesgo de conversión de SCA a EM clínicamente definida(27).

Tabaquismo

El tabaquismo es un factor ambiental modificable, cuyo interés ha formado parte de numerosos estudios. En la EM se ha investigado la relación entre el hábito de fumar y el incremento en el riesgo de desarrollo y la progresión de la enfermedad, es así que la duración e intensidad del consumo de tabaco, tiene una relación inversa con el incremento de este riesgo, y una asociación más fuerte en hombres que en mujeres.(39)

Como la etiología de la EM aún no se conoce con exactitud, se han propuesto numerosos mecanismos para explicar los efectos adversos del tabaquismo en la enfermedad, incluidos efectos en el sistema inmune, efectos inmunomoduladores, desmielinización y de disrrupción en la barrera hematoencefálica, los cuales no han sido concluyentes(40)

Estudios de asociación del genoma han identificado varios genes de riesgo como el HLA-DRB1*15:01, que tiene una asociación muy fuerte con el riesgo de desarrollar EM en fumadores, y el HLA-A2*02:01, catalogado como gen protector, explicando que el hábito de fumar ocasiona que múltiples partículas y gases que ingresan al organismo, estimulen una serie de mecanismos inflamatorios principalmente mediados por los macrófagos y las células epiteliales, que posteriormente liberarán citoquinas para el reclutamiento de células inmunes circulantes. Es así que la presencia de este factor, previo al inicio de alguna sintomatología neurológica, incrementa el riesgo de susceptibilidad a desarrollar EM (RR 1,48; IC 95%: 1,35-1,63; p <10-15)(41) (42).

En la exposición crónica al humo de tabaco se produce de manera progresiva un agotamiento y disfunción de mecanismos de defensa inmune innata, con el consecuente desarrollo de estructuras linfoides terciarias y disrregulación en la homeostasis de células T, llevando a una inflamación sistémica que se caracteriza por aumento de leucocitosis, linfocitosis, incremento de las células T CD4 / CD8, proteína C reactiva y los niveles de IL-6(41). Dentro de la exposición pasiva al humo de cigarrillo la identificación del gen HLA-DRB1*15 se asocia a un aumento en la posibilidad de desarrollar EM (OR= 3.7; IC 95%: 1,17-11,9)(43).

Una revisión sistemática y meta análisis, demuestra que la asociación entre fumar y el incremento del EDSS en pacientes con EM (Diferencia Media Estandarizada (DME) = 0.15, 95% IC = 0.01-0.28), no tenía ninguna relación con el riesgo de alcanzar un EDSS de 4 (HR = 1.24, IC 95% = 0.89-1.72) o EDSS de 6 (HR = 1.17, IC del 95% = 0,88-1,57), por lo que fumar tampoco tuvo efecto en el Score de Severidad de Esclerosis Múltiple y en el incremento de la carga lesional en T2 (DME = 0.14, IC 95% = -0.04-0.32, y SMD = 0.07, 95% CI = -0.08-0.22, respectivamente)(44). Pero si se plantea el impacto que ocasiona el cese del hábito tabáquico, al menos de 1 año, y su expresión en la progresión de la enfermedad catalogada por EDSS, demostrando una disminución de 0.96 veces (IC 95%: 0.95 a 0.97) el riesgo de alcanzar un EDSS de 4.0 y una disminución de 0,97 veces de alcanzar un EDSS de 6.0(45).

Resonancia Magnética como factor de pronóstico en EM

El rol que cumple la RM en el diagnóstico de EM es fundamental, además actualmente es una herramienta útil para determinar el pronóstico de la patología tomando en consideración el número y la localización de las lesiones; como muestra de ello en un estudio prospectivo en 156 pacientes con SCA demostró que las lesiones observadas en RM inicial predice la transformación a EMCD, tomando en cuenta los criterios de Barkhof se observó que al tener 0 criterios hay bajo riesgo de progresar a EMCD mientras que al tener 1 a 2 criterios, el riesgo es intermedio HR: 6,1 IC 95% (2.2-16) y al cumplir 3 a 4 criterios el riesgo es alto HR: 17 IC 95% (6.7-43) para progresión de SCA a EMCD. Además, se concluyó que a mayor número de lesiones mayor riesgo de progresión de discapacidad según el score de EDSS. Así tenemos que los pacientes con 1 a 3 lesiones el HR fue 4.3 (IC 95% 1.3-14.8); 4-9 lesiones fue HR 7.4, (IC 95% 2.3-24.5); y 10 o más lesiones fue HR 19.3 (IC 95% 6.8-54.6) (46). Prosperini et al., han observado en 394 pacientes con EM tratados al menos un año con IFN-β que, la aparición de 1 nueva lesión en T2 podría aumentar hasta 15 veces el riesgo de progresión de la discapacidad, incluso en ausencia de brotes clínicos (p<0,001)(47).

Lesiones infratentoriales

Las lesiones infratentoriales en RM son de particular importancia ya que su presencia puede actuar como un factor pronóstico en la EM como se establece en las guías de consenso MAGNIMS; además menciona que el número de lesiones en T2 en pacientes con SCA también se ha asociado con mayor discapacidad, tomando en consideración además la topografía de las lesiones, la presencia de al menos una lesión cerebelosa y de tronco encefálico están relacionadas con una tasa de conversión elevada a EMCD(48).

Otro ejemplo que sustenta lo planteado lo demuestra un estudio realizado en 42 pacientes con SCA en los que se les realizó RM para determinar la relación de lesiones y la progresión de la patología. De estos 42 pacientes, 26 progresaron a EMCD y de este grupo, 14 tuvieron una discapacidad importante dado por un score de EDSS ≥ 3 en promedio de tiempo de 6,4 años. Solo 5 pacientes progresaron a discapacidad severa establecido a través de un EDSS ≥6; de estos, 4 presentaron lesiones infratentoriales (LR+: 11,27, p=001, HR 6,3); 3 de ellos más de 2 lesiones; lo que demuestra que la presencia de lesiones infratentoriales actúan como factor pronóstico de discapacidad en EM. Las lesiones ponderadas en T1, hipointensas y captantes de gadolinio no mostraron valor pronóstico en la progresión de discapacidad(49).

Lesiones medulares

Se debe tener en consideración que las lesiones en médula espinal observadas por RM son útiles para determinar diseminación en tiempo y espacio según los criterios de McDonald 2010. Aunque como se sugiere en la revisión de los criterios McDonald 2017, la RM no es obligatoria en todos los pacientes con EM, se recomienda realizarla solo cuando la presentación clínica sugiera una localización en dicha área6. Sin embargo, es importante recalcar que las lesiones espinales además de ayudar a establecer el diagnóstico de EM son un factor pronóstico relevante como se evidenció en un estudio observacional de 207 pacientes con SCA en el cual, la presencia de lesiones espinales o el incremento de lesiones en dicha área representó un aumento del riesgo entre 2 a 3 veces de conversión desde SCA a EMCD (HR:1.9, IC del 95%: 1.03-3.6, p = 0.041); además, se observó que las lesiones espinales fueron asociadas con un mayor riesgo de alcanzar un EDSS ⩾3.0 a corto plazo (HR: 5)(50). Otro ejemplo, es un estudio observacional de 121 pacientes con SCA en el que durante el seguimiento se evidenció que las lesiones espinales tienen 14,4 veces mayor riesgo de conversión a EMCD en comparación con los pacientes que no tenían lesiones espinales (95% CI: 2.60-80.03). Llama la atención que los pacientes con SCA y sintomatología espinal de inicio, la probabilidad de conversión a EMCD fue inferior (HR 1,24 IC 95%: 0,35) en comparación con pacientes sin sintomatología espinal en los cuales la probabilidades de conversión a EMCD fue de 6,48 (IC del 95%: 2,34-17,95). Por lo que se sugiere realizar RM de médula espinal al momento del diagnóstico aun si no existe clínica de mielitis (19).

Un estudio observacional retrospectivo en el cual se tomaron datos de una cohorte de 239 pacientes con EMRR con clínica sugestiva de lesiones espinales, se encontró que la relación entre la presencia de lesiones espinales y el riesgo de alcanzar EDSS 4.0 fue de 4 (HR 4.4 CI 2.1-9.0, p<0.001) demostrando que pacientes con al menos una lesión espinal, alcanzaron una puntuación de 4.0 en el EDSS frente los pacientes que no tenían lesiones (tiempo promedio de 145 meses en el grupo sin lesiones versus 103.9 meses en el grupo con lesiones)(51).

Atrofia cerebral

En pacientes con EM se observa pérdida de tejido cerebral, conocido con el término de atrofia que refleja el daño neuro-axonal permanente subyacente en esta patología. Esta medida no solo sirve para identificar la progresión de la enfermedad sino que también ayuda como un factor predictor de progresión de discapacidad y en la conversión a EMCD(52)

La atrofia cerebral, que es considerada como la carga neta acumulada de la enfermedad, es la última consecuencia de los procesos patológicos que suceden en el cerebro. La atrofia cerebral en EM aparece normalmente en forma de ventrículos agrandados y un tamaño reducido del cuerpo calloso(53).

La atrofia cerebral está presente en todos los estados de la enfermedad, de forma progresiva, incluyendo pacientes con EM temprana(54) , lo cual incide en la necesidad de una intervención neuroprotectora temprana. La tasa de atrofia es mayor en EM (0.6-1.0% anual) que en el proceso de envejecimiento normal (0.1-0.3% anual) (54) (55) (56) (57) (58) (59).

En un estudio prospectivo de 99 pacientes con SCA el 53.3% desarrolló EMCD, la tasa media de atrofia cerebral fue mayor que el grupo que no desarrolló EMCD (con -0.50%/año vs -0.26%/año respectivamente), además se evidenció que la atrofia cerebral ocurrió aun en fases tempranas de la EM(60). Otro ejemplo que corrobora que la atrofia cerebral sirve como factor pronóstico en la EM es un estudio observacional prospectivo en 109 pacientes con EMRR en tratamiento con interferón. Durante el seguimiento se observó que los pacientes con mayor pérdida de volumen cerebral global más allá de -0.86% estuvieron relacionados con mayor riesgo de progresión de la enfermedad a los 4 años (sensibilidad 71.4%, intervalo de confianza del 95% ENT#091;ICENT#093;50% -86.2%; especificidad 65.5%, 95% CI 54.8% -74.8%); de la misma manera, por el cambio de volumen de sustancia blanca en el primer año de la terapia con interferón b fueron más propensos a aumentar la discapacidad en la escala de EDSS durante los 4 años de seguimiento(61).

La atrofia de sustancia blanca y gris puede generar un impacto en los déficits neuropsicológicos en el paciente(62). Se ha demostrado que la atrofia en la sustancia gris estuvo asociada más frecuentemente a déficits cognitivos(63) (64) (65). Por lo tanto, la evaluación del volumen cerebral no tiene un papel en el diagnóstico de la EM, pero podría ser un buen predictor de la discapacidad a largo plazo(66).

Conclusión

Los factores pronósticos nos permiten tomar decisiones en el tratamiento de la enfermedad. El sexo masculino, la edad de presentación y la etnia afroamericana han demostrado -de los factores demográficos- tener una relación con peor pronóstico de la enfermedad. Los síntomas clínicos resultados de lesiones infratentoriales (tronco encefálico y cerebelo) han demostrado estar asociados con mal pronóstico. Los niveles bajo de vitamina D están asociados a mal pronóstico, sin embargo, se requieren de estudios que confirmen estos resultados en poblaciones cercanas a la línea ecuatorial. Los niveles de neurofilamentos y el tabaquismo tienen un rol en el grado de actividad de la enfermedad. Finalmente, el número de lesiones en RM, las lesiones infratentoriales, las lesiones asintomáticas en cordón espinal y la atrofia espinal han demostrado ser los marcadores de imagen de mal pronóstico. Un breve resumen de estos factores puede ser visto en la Tabla 1 y Tabla 2. Todos estos factores deben ser tomados en consideración en aquellos pacientes con EM de reciente diagnóstico con el fin de elegir un apropiado tratamiento.

Tabla 1 Resumen de los factores pronósticos en Esclerosis Múltiple y su impacto en el desarrollo de discapacidad 

Factores Epidemiológicos
Género Las mujeres se ven más afectadas (2:1 en relación a los hombres), pero no se ha demostrado una clara vinculación del cromosoma X con el desarrollo de la enfermedad.(7) La progresión de la enfermedad es más rápida los hombres, (38% CI 95%: 19% - 60%, p = 0.0005) aunque ambos requieren uso de bastón a edades similares (58 - 60 años) (8)
Edad de inicio Afecta sobre todo a poblaciones cuyas edades se concentran entre los 20 y 40 años.(9) Mayor edad de inicio (34.6 ± 10.5 años) es marcador de mal pronóstico (p <0,00005).(10)
Etnia La EM es más común en regiones cuyas poblaciones provienen del norte de Europa y es menos frecuente en regiones con poblaciones nativas como África y Asia. (1) Los Afroamericanos tienen un riesgo más alto de progresión de la discapacidad que los Caucásicos americanos. (OR 1.67 p<0.001).(12)
Factores clínicos
Topografía La presencia de al menos una lesión infratentorial se asocia con mayor riesgo de conversión de un SCA a una EMCD (HR 3.3). (15) La presencia de al menos una lesión en tronco encefálico aumentó el riesgo de discapacidad (HR de 2.5) incluso se relacionan a mayor agresividad de la enfermedad. (15) Las lesiones en médula espinal que se encuentran al inicio de la enfermedad se asociada con mayor riesgo de recaídas, por lo que es un criterio para inicio de terapia de manera inmediata.(15)
Biomarcadores
Vitamina D Estudios observacionales sugieren que un nivel sérico bajo es un contribuyente ambiental para desarrollar EM y que en EMRR la baja concentración sérica se asocia con peor pronóstico y mayor número de recaídas.(20) (21) (23) Parece influir en el riesgo de desarrollo y en el curso de la EM (efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios) sin embargo el uso de suplementos no ha tenido ningún efecto en las recaídas.(25)
Neurofilamentos de cadena ligera Su concentración en LCR es el mejor marcador predictivo de la actividad y su concentración sérica podría predecir la severidad de la enfermedad (en EMRR y EM progresiva las concentraciones son significativamente más altas).(28) Los niveles LCR y en suero representan un marcador pronóstico del curso clínico de la enfermedad.(34)
Bandas oligoclonales Su presencia en LCR indica una actividad inflamatoria crónica dentro del SNC.(35) Su concentración en LCR tiene implicaciones pronosticas (riesgo de conversión de SCA a EMCD) independientemente de la ubicación anatómica del SCA (Sensibilidad 91% y Especificidad 94). (27) (36) (37) (38)
Tabaco Su presencia previo al inicio de síntomas incrementa el riesgo de susceptibilidad a desarrollar EM (RR 1,48; IC 95%: 1,35-1,63; p<10-15).(41) (42) La exposición pasiva se asocia a un aumento en la posibilidad de desarrollar EM (OR= 3.7; IC 95%: 1,17-11,9).(43) El cese del hábito tabáquico (al menos de 1 año) demuestra una disminución de progreso de discapacidad.(45)
Factores de Imagen
Resonancia magnética Herramienta útil para determinar el pronóstico de la patología tomando en consideración el número y la localización de las lesiones (a mayor número de lesiones mayor riesgo de progresión de discapacidad según el score de EDSS).(46) La aparición de 1 nueva lesión en T2 podría aumentar hasta 15 veces el riesgo de progresión de la discapacidad, incluso en ausencia de brotes clínicos (p<0,001). (47)

Abreviaturas OR: odds ratio, EM: esclerosis múltiple, EMCD: esclerosis múltiple clínicamente establecida, HR: hazard ratio, SCA: síndrome clínico aislado, EMRR: esclerosis múltiple remitente recurrente, LCR: líquido cefaloraquídeo, SNC: sistema nervioso central, EDSS: expanded disability status scale.

Tabla 2. Factores de buen y mal pronóstico en Esclerosis Múltiple 

Buen Pronóstico Mal Pronóstico
Edad < 40 años Edad mayor a 40 años
Sexo femenino Sexo masculino
Etnia Caucásica Etnia afroamericana
Inicio unifocal Inicio multifocal
Síntoma sensorial aislado (Neuritis óptica) Afectación del sistema eferente (motor, cerebelar)
Recuperación completa del ataque Recuperación parcial o nula de una recaída
Intervalo largo entre recaídas Alta tasa de recaída en los primeros dos años
Sin discapacidad después de 5 años Discapacidad después de 5 años
RM normal/carga lesional baja RM anormal con gran carga lesional
Sin lesiones en fosa posterior y médula espinal Con lesiones en fosa posterior y médula espinal
Sin atrofia cerebral Atrofia cerebral
LCR negativo para bandas oligoclonales LCR positivo para bandas oligoclonales
Niveles normales de Vitamina D Niveles bajos de Vitamina D
Niveles bajos de NFL en LCR Altos niveles de NFL en LCR
No tabaquismo Tabaquismo

Abreviaturas. RM: resonancia magnética, LCR: líquido cefalorraquídeo, NFL: neurofilamentos.

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Recibido: 01 de Diciembre de 2017; Aprobado: 01 de Marzo de 2018

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