Factores de riesgo asociados

En la Tabla 4 se detallan los factores de riesgo cardiovasculares y metabólicos encontrados en cada grupo (diabéticos y no diabéticos)

Grupo con DM2

Los pacientes diabéticos tuvieron un peso promedio de 70.61 kg (DS 13.23), índice de masa corporal (IMC) promedio de 28.44 (DS 4.34), presión arterial sistólica promedio 135.14mmHg (DS 16.75), presión arterial diastólica promedio 83.98 mmHg (DS 10.20), glicemia en ayunas promedio175.68 mg/dl (DS 84.95), hemoglobina glicosilada (HbA1C) promedio 8.83% (DS 2.55), colesterol total promedio 207.16 mg/dl (DS 41.33), colesterol LDL promedio 133.66 mg/dl (DS 36.19), colesterol HDL promedio 42.18 mg/dl (DS 8.96), triglicéridos promedio 202.91 mg/dl (DS 123.23). El riesgo cardiovascular, obviamente incrementado en este grupo, resultó significativamente mayor en los hombres.

Grupo sin DM2

Los individuos no diabéticos tuvieron un peso promedio de 69.07 kg (DS 12.16), índice de masa corporal (IMC) promedio de 28.25 (DS 4.14), presión arterial sistólica promedio 127.75mmHg (DS 15.48), presión arterial diastólica promedio 82.26 mmHg (DS 11.16), glicemia en ayunas promedio 94.67 mg/dl (DS 9.57), hemoglobina glicosilada (HbA1C) promedio 5.61% (DS 0.36), colesterol total promedio 229.84 mg/dl (DS 38.88), colesterol LDL promedio 157.64 mg/dl (DS 34.42), colesterol HDL promedio 47.90 mg/dl (DS 10.90), triglicéridos promedio 169.18 mg/dl (DS 88.93)

Se encontraron diferencias significativas entre los grupos en factores de riesgo cardiovascular, con valores más elevados de presión arterial sistólica, presión arterial diastólica y triglicéridos en el grupo diabético que en el no diabético. El grupo no diabético, por otro lado, mostró niveles superiores de colesterol total, colesterol LDL, así como niveles más altos de colesterol HDL en relación al grupo diabético.

Pruebas neuropsicológicas

Para evaluar -mediante pruebas neuropsicológicas- la presencia de alteraciones cognitivas tempranas en el grupo de paciente diabéticos, se corrió una serie de análisis univariados para comparar el desempeño de los grupos en tareas de atención, velocidad de procesamiento, memoria y función ejecutiva. Los resultados revelaron que el grupo diabético presentó un desempeño significativamente inferior en todas las tareas cognitivas evaluadas (Tabla 5).

En tareas de memoria el grupo diabético aprendió y recordó -a corto y largo plazo- un número inferior de palabras y menos detalles de una figura compleja que el grupo no diabético. En tareas de atención el grupo diabético presentó más errores al repetir una serie de dígitos, al leer un grupo de palabras y nombrar una serie de colores. En tareas de velocidad del procesamiento tomaron más tiempo para completar secuencias alfa-numéricas y para responder sí o no en tareas de tiempo de reacción con opciones. En pruebas de función ejecutiva el grupo diabético generó un número inferior de palabras en tareas de fluidez verbal y presentó mayor dificultad que el grupo no diabético para identificar rápida y correctamente criterios de clasificación en una tarea de flexibilidad cognoscitiva (Figuras 4 y 5).

Figura 4: Desempeño en tareas de memoria entre diábeticos y no-diabéticos 

Figura 5: Desempeño en tareas de memoria entre no-diabéticos, diábeticos y diabéticos e hipertensos 

Para establecer la relación entre DM2 y deterioro cognitivo temprano según los años de evolución de la enfermedad, se calculó un puntaje compuesto que reunía todos los puntajes de las tareas pertenecientes a un área cognitiva. Se corrió un análisis de correlación entre los años de evolución de diabetes y puntajes compuestos de las tareas de memoria, atención y función ejecutiva. El coeficiente de correlación entre el tiempo de evolución de diabetes y memoria fue de -.055; atención -.040; función ejecutiva .016. En ningún caso se encontró una correlación significativa entre los años de evolución de la enfermedad y el deterioro cognitivo.

La relación entre los niveles de hemoglobina glicosilada y el deterioro cognitivo sí fueron significativos en cambio, para todas las funciones cognitivas evaluadas (memoria: -.219; atención: -.186; función ejecutiva: -.269) con mayores niveles de hemoglobina glicosilada asociados a un menor puntaje en las tareas cognitivas.

Al existir una diferencia significativa entre el grupo diabético y no diabético en cuanto a nivel de escolaridad, - teniendo el grupo diabético un promedio de 1.5 años menos de educación formal que el no diabético, se analizó el posible efecto de la escolaridad sobre la relación diabetes-cognición. Un análisis univariado, considerando como covariable los años de escolaridad, reveló que las diferencias significativas entre diabéticos y no diabéticos -aunque levemente atenuadas- se mantenían significativas en la mayoría de las tareas cognitivas evaluadas. Se encontró, sin embargo, que las diferencias entre diabéticos y no diabéticos desaparecían en tareas de repetición de dígitos, tanto en orden directo (F=2.84, p=.093) como inverso (F=2.15, p=.143) y en la tarea de tiempo de reacción simple (F=2.59, p=.108)

DISCUSIÓN

La DM está asociada con cambios en la cognición, a través de diferentes mecanismos⁽²⁾ Según varios estudios longitudinales y transversales existe evidencia de que la DM está asociada a un aumento en el riesgo de deterioro cognitivo, una acelerada disminución de la tasa cognitiva en adultos mayores y un riesgo aumentado de demencia vascular y de EA^{(3) (4)}. Las etapas pre-diabéticas, como la resistencia a la insulina, se encuentran al igual que la DM, asociadas a un aumento en el riesgo de deterioro cognitivo con incremento, además, del riesgo de atrofia cerebral^{(4) (5)}.

Los resultados de los diferentes estudios acerca del tema son diversos, la mayoría de los cuales muestran incremento en la tasa o riesgo de disminución cognitiva en individuos diabéticos en comparación con no diabéticos^{(6) (7) (8) (9) (10).} De manera global, la DM está correlacionada con un riesgo casi 1.5 veces mayor de deterioro cognitivo leve (DCL), sin necesidad de alcanzar la demencia, indicando que los cambios producidos por este trastorno están presentes en estadíos tempranos. La DM ha sido asociada con puntajes bajos en la evaluación de memoria episódica, memoria semántica, memoria de trabajo y habilidad visoespacial. Por otro lado, se ha encontrado que los biomarcadores del metabolismo de la glucosa, como la glicemia en ayunas o la hemoglobina glicosilada (HbA1C) están relacionados con el desempeño de los individuos en el campo de la memoria y con el volumen hipocampal.⁽¹¹⁾ El riesgo estimado en un reciente metaanálisis sugiere que los adultos mayores con DM tipo 2 tienen aproximadamente un 50% de riesgo incrementado de demencia, comparándolos con aquellos no diabéticos.⁽²⁾

Investigaciones en animales y estudios en humanos han propuesto al estrés oxidativo que acompaña a la hiperglicemia junto con la glicosilación de ciertas proteínas importantes, como los agentes causales del efecto nocivo sobre el cerebro y sus funciones. La disrregulación de insulina puede alterar el aclaramiento de beta amiloide en el cerebro y provocar la formación de placas y ovillos neurofibrilares, al regular la expresión y competir con la enzima que degrada la insulina y que también degrada el beta amiloide cerebral^{(12) (13)}. No obstante la glucosa es la principal fuente de energía del cerebro, la hiperglicemia crónica provoca daño de la macrovasculatura y microvasculatura en todo el organismo, incluyendo el ictus cerebral, lo cual puede conllevar a la demencia. La hipertensión arterial coexiste comúnmente en los individuos diabéticos, y es otro mediador de enfermedad cerebrovascular y consecuentemente de demencia. Esta fuerte interacción entre factores vasculares, producción de sustancia beta amiloide y deterioro cognitivo en DM2 pondría al cerebro en especial vulnerabilidad, al punto de que la enfermedad cerebrovascular podría actuar acelerando el inicio de demencia en presencia de histopatología de Alzheimer⁽⁷⁾.

La relación entre DM y función cognitiva ha sido analizada en múltiples estudios ^{(3) (7) (8) (9) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) 22 (23) (24) (25) (26) (27) (28) (29) (30)}, variando las poblaciones por grupos de edad, etnia, grado de control metabólico, tiempo de evolución de la enfermedad, hallazgos de neuroimagen, uso de antidiabéticos orales, entre muchos otros factores relacionados, y los resultados han sido diversos. En pacientes con DM tipo 1, los efectos sobre la función cognitiva dependerán principalmente de los periodos de hipoglicemia que ocurran la enfermedad, no encontrándose cambios significativos a lo largo del tiempo⁽³¹⁾.

Biessels⁽⁵⁾ considera que los decrementos cognitivos clínicamente relevantes en la DM ocurren en 2 periodos cruciales -cuando el cerebro sufre cambios estructurales como parte del desarrollo- especialmente durante los 5 a 7 años de edad, y después de los 65 años que es cuando ocurren la mayoría de procesos neurodegenerativos. Fuera de estos periodos, los decrementos cognitivos ocurren en pacientes con comorbilidad asociada, especialmente complicaciones micro o macrovasculares. La tasa de disminución cognitiva está aumentada en 1.5 a 2 veces en individuos con DM2, en quienes la atrofia cerebral es más pronunciada y los infartos lacunares son más comunes.

En nuestro estudio hemos querido demostrar que los individuos con DM2 tienen un funcionamiento cognitivo menos eficiente cuando se los compara con quienes no padecen la enfermedad, y hemos escogido una década previa a la tercera edad con la intención de determinar precozmente cambios cognitivos que pudieran indicar riesgo de padecer demencia a futuro. Entre los 55 y 65 años, el ser humano cursa aún una etapa productiva de su vida y podría beneficiarse de ciertas intervenciones que minimicen a futuro el impacto de la edad en la función cerebral.

Se ha reportado que la prevalencia de demencia en Latinoamérica es mayor en adultos entre los 65 y 69 años de edad, en poblaciones con bajo nivel educativo y en analfabetos⁽³²⁾. La población latinoamericana es especialmente vulnerable por su condición cultural, menor reserva cognitiva, menor cuidado en sus factores de riesgo cardiovascular, y posiblemente menor acceso a atención médica especializada. Estudios clínico-patológicos para determinar prevalencia de los subtipos de demencia en países en desarrollo demuestran una alta frecuencia de demencia vascular y enfermedad de pequeños vasos en individuos mayores de 50 años^{(33) (34)}. Si se considera que la patología vascular y la de Alzheimer podrían tener un efecto aditivo en el deterioro cognitivo, la población hispana tendría un riesgo mayor que la de países desarrollados.

Un estudio realizado en un hospital de Guayaquil, en una pequeña población de pacientes con DM2 entre 45 y 65 años demostró que las pruebas de Addenbrook y CASI (Cognitive Ability Screening Instrument) resultaron en un menor puntaje en comparación con pares no diabéticos, aunque no hubo diferencias significativas entre los grupos⁽¹⁷⁾. En el caso de nuestro estudio hemos querido aumentar la muestra poblacional, limitar el rango de edad, y mejorar la valoración cognitiva con pruebas más sensibles y específicas.

La disminución cognitiva relacionada con la edad no es uniforme en los dominios cognitivos. Hay pruebas neuropsicológicas más sensibles que otras cuando se trata de analizar memoria verbal, memoria visual y funciones ejecutivas en pacientes con DM, tal como lo reporta Palta y colaboradores⁽³⁾ en un meta-análisis de 24 estudios practicados en ocho países.

No obstante se sabe que la DM está asociada con alteración de varios dominios cognitivos, todavía no se ha podido llegar a definir exactamente cuáles están principalmente afectados. Se sostiene que podría corresponder a diferencias metodológicas⁽⁹⁾. Los patrones de alteración cognitiva pueden variar según los estadios de la enfermedad, con alteración de la función ejecutiva predominantemente en estadios tempranos y posteriormente afectación de la memoria^{(7) (9)}. Esto se apoyaría en el hecho de que el deterioro cognitivo en la DM obedecería a una patología mixta: los déficits de memoria sugerirían patología de Alzheimer afectando principalmente la función hipocámpica, mientras que la alteración de la función ejecutiva podría implicar patología vascular subcortical. Estudios previos han mostrado que los efectos deletéreos de la diabetes sobre la cognición ya se presentan a mediana edad aún cuando los pacientes no tengan quejas significativas⁽²⁶⁾.

En nuestro grupo de pacientes diabéticos entre 55 y 65 años de edad, las pruebas aplicadas evaluaron el desempeño en tareas de atención, velocidad de procesamiento, memoria y función ejecutiva, resultando todas con resultados inferiores al comparar con los resultados de los sujetos no diabéticos.

El tiempo de evolución de la DM se relaciona con complicaciones como retinopatía y nefropatía, clásicamente considerados como indicadores de severidad y temporalidad de la enfermedad. Si a esto le sumamos la edad avanzada del paciente, es más que probable que se evidencien cambios en la función cognitiva. Estudios cognitivos realizados en pacientes jóvenes con DM2, sin complicaciones sistémicas, con diferentes tiempos de evolución han mostrado alteraciones que indican afección temprana de la función intelectual⁽²⁰⁾, contrastando la afirmación clásica de que habría que padecer DM avanzada con repercusiones clínicas en otros sistemas, no encontrándose correlación significativa entre la duración de la enfermedad y las anormalidades de la función cognitiva. En nuestro estudio, la correlación entre los años de evolución de la DM y el deterioro cognitivo no fue significativa.

Estudios longitudinales han demostrado que en el transcurso del tiempo, los resultados de la función cognitiva de los pacientes diabéticos va empeorando. En el estudio de cohorte de Doetinchem⁽¹⁶⁾, la disfunción cognitiva fue medida dos veces en un intervalo de 5 años en individuos diabéticos y no diabéticos. Luego de 5 años, la disminución de la función cognitiva global en los pacientes diabéticos fue 2.6 veces mayor comparándolos con los no diabéticos. Estudios en población hispana, evaluando mortalidad a 10 años, reportaron que los pacientes con DM2 tratados tienen una incidencia 2 veces más de desarrollar demencia y deterioro cognitivo sin demencia⁽³⁵⁾.

El manejo riguroso de la glucosa sérica no siempre es sinónimo de prevención de disfunción cognitiva. Diferentes estudios han reportado que los diabéticos tipo 1 no se benefician cognitivamente de un control estricto de la glucosa, mientras que quienes padecen DM2 obtienen cierto beneficio en velocidad de procesamiento y funciones ejecutivas, mientras que en memoria y atención tienen peor desempeño y tienen más alta mortalidad con regímenes intensivos de control de glucosa^{(1) (30) (31) (36)}. La asociación entre diabetes y demencia es bidireccional hasta llegar a convertirse en un círculo vicioso. El paciente diabético con deterioro cognitivo no es capaz de manejar, por sí solo, un buen control. Por lo tanto, una diabetes pobremente controlada podría exacerbar el deterioro cognitivo y la demencia a través de los efectos de la hiperglicemia e hipoglicemia^{(37) (38)}. En nuestro estudio sí hubo una relación significativa entre los niveles de hemoglobina glicosilada y el deterioro cognitivo para todas las funciones cognitivas evaluadas: memoria, atención y función ejecutiva.

Cuando se correlacionaron con síndrome metabólico y factores de riesgo cardiovascular, también se encontraron diferencias significativas entre los grupos de diabéticos y no diabéticos. Los valores de presión arterial sistólica, presión arterial diastólica y triglicéridos fueron más elevados en los diabéticos. Contrario a lo que se hubiere esperado, los valores de colesterol total, LDL y HDL fueron superiores en los no diabéticos. El hallazgo en nuestra muestra de que los sujetos no diabéticos tuvieron peores resultados en el perfil lipídico de colesterol pudiera explicarse por varios motivos: 1) Hubo mayor reporte de ingestión de hipolipemiantes orales en el grupo diabético. 2) Considerando los hábitos alimenticios y el sedentarismo característicos de la mayoría de nuestra población, no sorprendería que la mayor dislipidemia pueda ocurrir en alguien no necesariamente diabético. En la última Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (Ensanut) la incidencia de sobrepeso y obesidad en la población adulta es del 62.8%⁽³⁹⁾. Un reporte previo en Guayaquil, con una muestra de 213 pacientes dentro del rango de edad de 55 a 65 años demostró una alta prevalencia de síndrome metabólico y de pre-diabetes, especialmente obesidad abdominal⁽³⁹⁾. 3) El impacto de la resistencia insulínica en el metabolismo lipídico de los pacientes con DM2 es diferente. La diabetes no solamente promueve cambios cuantitativos en los lípidos circulantes sino que también produce cambios cualitativos. Se ha sugerido que la fracción HDL se vuelve disfuncional⁽⁴⁰⁾.

La comorbilidad de diabetes con hipertensión arterial provoca mayores cambios cognitivos que en los diabéticos normotensos y la influencia de otras comorbilidades en conjunto también han sido analizadas en su influencia sobre el desempeño cognitivo^{(41) (42)}. Cuando se agrupan varios factores de riesgo vascular, el efecto aditivo que producen se refleja en un peor desempeño cognitivo y aumento de riesgo de demencia, aunque los dominios cognitivos afectados son diferentes^{(42) (43)}. La mayor parte de estudios se refieren al efecto de los factores de riesgo cardiovascular en el rendimiento cognitivo de adultos mayores. En una muestra de 262 sujetos sin lesiones neurológicas o psiquiátricas significativas realizado a partir de nuestro estudio, la influencia de los factores de riesgo sobre la cognición fue diversa⁽⁴⁴⁾. En esta muestra, la disrregulación de glucosa fue altamente predictiva de un bajo aprendizaje y función ejecutiva. La dislipidemia estuvo asociada con función ejecutiva y pruebas de velocidad de procesamiento de información y atención más pobres. La hipertensión arterial y la disrregulación de la glucosa contribuyeron independientemente en la capacidad de memoria.

Si comparamos los resultados globales de este estudio con baremos internacionales, el 12.6% de nuestro grupo de no diabéticos tuvo un desempeño por debajo del promedio de personas de similar edad y escolaridad en tareas de memoria, mientras que 23.2% del grupo de pacientes diabéticos estuvo por debajo del promedio (-1.5 DS) ⁽⁴⁵⁾.

De lo que conocemos, este es el primer estudio poblacional sobre funcionamiento cognitivo en pacientes ecuatorianos diabéticos que aún no han llegado a la tercera edad. Los resultados encontrados son similares a los reportados en la literatura. La mayor fortaleza de nuestro estudio es que ha sido realizada en un grupo latino en donde aún no existe clara conciencia de la prevención en medicina y el acceso a atención médica de calidad no es la generalidad. Los casos de demencia se duplican cada 20 años a nivel mundial, y los países más afectados son los que están en vías de desarrollo.

Nuestra limitación principal es la muestra reducida, no obstante las múltiples convocatorias públicas. Esto indica claramente la poca conciencia y el desconocimiento de nuestra población de lo que a salud cerebral se refiere^{(46) (47)}.