Introducción

Las enfermedades cerebrovasculares constituyen una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en la mayoría de los países ⁽¹⁾. Específicamente en el Ecuador, el ictus es una de las primeras causas de mortalidad desde 1975 y mantiene una tendencia en ascenso ⁽²⁾. Según los resultados de la encuesta realizada por el INEC (Instituto Nacional de Estadística y Censo) en el 2011, constituye la tercera causa de muerte precedida de la diabetes mellitus y la hipertensión arterial, afecciones que suelen tener complicaciones vasculares.

Para conseguir disminuir el impacto del ictus isquémico, sobre la población y el sistema de salud, no solo es necesario realizar labores de prevención, sino que es imprescindible contar con opciones de tratamiento para la fase aguda. En este sentido, la aprobación del activador tisular del plasminógeno (r-Tpa), el desarrollo de las Unidades de Ictus (UI), los avances en los dispositivos para trombectomia, así como la posibilidad de beneficiar pacientes en un periodo de ventana mayor ^(3)(4)(5)(6), han conseguido cambiar la actitud pasiva tradicional por una actitud activa ante el paciente cerebrovascular.

Para los profesionales de la medicina la implementación de la trombolisis supone un reto. De un lado, es imprescindible asegurar el acceso en el menor tiempo posible a los centros hospitalarios que disponen de los recursos y la organización necesaria; del otro, garantizar la equidad en la disponibilidad del fármaco, de manera que se oferte tanto en centros públicos como privados. Todo ello requiere del desarrollo de un programa de atención al ictus que implique los diferentes niveles de la atención médica y la elaboración de una guía y protocolos de tratamiento locales.

En Latinoamérica son escasas las publicaciones referentes a la experiencia y beneficio de la implementación de la fibrinolisis con r-Tpa ^{(7)(8)(9)(10)}. En particular, en el Ecuador solo tenemos referencia del estudio realizado por García-Santibañez R y cols, en el hospital Teodoro Maldonado, con el fin de conocer la proporción de pacientes con ictus isquémico agudo que podrían ser candidatos para fibrinolisis ⁽¹¹⁾.

El objetivo de este estudio es describir los resultados y la evolución de los pacientes tratados con r-Tpa durante un año de trabajo, regidos por un protocolo y código ictus intrahospitalario.

Pacientes y métodos

Se realizó un estudio prospectivo, longitudinal, en los pacientes con diagnóstico de ictus isquémico que ingresaron en la UI, en el periodo comprendido entre noviembre de 2016 a noviembre de 2017, con seguimiento clínico hasta 3 meses posterior al alta hospitalaria. Esta unidad recibe pacientes con diagnóstico de ictus, principalmente no afiliados a seguro privado o social, que llegan a emergencias o son remitidos desde otros centros hospitalarios de nivel secundario, subcentros de salud o casas de salud privada, de la provincia de Pichincha u otra.

La selección de pacientes para la trombolisis endovenosa se realizó siguiendo los criterios del estudio del National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) ⁽³⁾, considerando las conclusiones del estudio ECASS III que demostró la utilidad del r-Tpa dentro de las 4,5 h del inicio de las manifestaciones neurológicas ⁽¹²⁾. Se incluyen en el análisis de este trabajo los pacientes mayores de 16 años de ambos sexos, con diagnóstico clínico-radiológico de ictus isquémico en fase aguda que fueron internados en la UI. Fueron excluidos los enfermos con diagnóstico de ataque transitorio de isquemia, hemorragia intracraneal, trombosis venosa cerebral y otras condiciones que pudieran simular un ictus.

La estimación del grado de compromiso neurológico en el momento del ingreso se estableció aplicando la escala del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos, “National Institutes of Health Stroke Scale” (NIHSS) ⁽¹³⁾. En todos los pacientes se realizó una tomografía axial computada de cráneo (TC) sin la administración de contraste intravenoso, al arribar al departamento de emergencias y a las 24 horas, para excluir complicaciones hemorrágicas. En los casos en que fue necesario (ictus del despertar o no se conocía con exactitud la hora de inicio de las manifestaciones) se realizó un estudio de imagen por resonancia magnética con técnicas de Flair y difusión para determinar si aún existía área de penumbra ⁽¹⁴⁾.

El tiempo síntoma puerta se definió como el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la llegada del paciente al departamento de emergencias del hospital. Tomando en cuenta que el límite aprobado para la trombolisis es de 4,5 horas, ^(12)(15) los pacientes se estratificaron en tres grupos:

Grupo 1: pacientes que llegan con menos de 4,5 horas del inicio de los síntomas y son trombolizados.

Grupo 2: pacientes que llegan con menos de 4,5 horas del inicio de los síntomas y no son trombolizados.

Grupo 3: pacientes que se reciben en emergencias con más de 4,5 horas de iniciadas las manifestaciones.

Todos los enfermos luego de la recepción en emergencias fueron recibidos en la UI; en el caso de los pacientes trombolizados si su estado clínico lo requería fueron trasladados a la unidad de cuidados intensivos. El r-Tpa fue administrado a una dosis de 0,9 mg/kg, siguiendo las pautas de la Asociación Americana del Corazón “American Heart Association” ^(3)(12).

Los grupos diseñados se compararon en relación con las siguientes variables: edad, sexo, lugar de procedencia, antecedentes patológicos, resultado de la escala del NIHSS al llegar y al alta médica, tensión arterial sistólica (TAS) y media (TAM) en el momento del ingreso, etiología de acuerdo con la clasificación del TOAST ⁽¹⁶⁾, topografía del infarto según la clasificación de Oxfordshire ⁽¹⁷⁾, permanencia en la UI y estancia hospitalaria total. El análisis de la mortalidad y el grado de discapacidad al alta y a los 3 meses de evolución se realizó agrupando los enfermos en dos grupos, si fueron tratados o no con el r-Tpa y considerando el resultado de la escala de Rankin ⁽¹⁸⁾; valores entre 0 y 2 puntos como afectados de forma leve, con afectación intensa a los que tenían entre 3-5 y fallecido si el Rankin era 6. La estimación del grado de discapacidad a los tres meses de evolución, se determinó en la consulta externa o a través de una entrevista con un familiar cercano, llamando al domicilio del paciente.

Los datos se recogieron de forma prospectiva en la base de datos diseñada en Excel 2016. Se describieron las frecuencias absoluta y relativa, la media, la desviación estándar de las variables consideradas. Para el análisis estadístico se empleó el test de ANOVA de una vía. Todas las pruebas estadísticas se realizaron con el programa SPSS (v. 20.0), los valores de p < 0,05 se consideraron como significativos.

El estudio se realizó con el consentimiento de la comisión de investigación y ética del hospital. Se garantizó en todo momento la confidencialidad de los datos individuales de cada enfermo y solamente se presentan resultados colectivos.

Resultados

Durante el periodo de análisis se recibieron en emergencias 108 pacientes en los que se diagnosticó un ictus isquémico y no requirieron de atención en la unidad de cuidados intensivos. Se internaron en la UI un total de 107, de ellos 76 (71%) arribaron al hospital después de las 4,5 horas y 29 (27,1%) en periodo de ventana terapéutica. El r-Tpa se aplicó en 16 casos (14,9%). Del análisis de la evolución post trombolisis y mortalidad se excluyó una paciente que durante la administración del trombolítico, presentó una hemorragia digestiva alta que no fue posible controlar y fallece en emergencias. En ningún caso se presentó hemorragia intracraneal o angioedema.

De acuerdo con la clasificación topográfica de los accidentes cerebrovasculares, según los criterios de Oxfordshire ⁽¹⁷⁾, fue más frecuente el infarto parcial de la arteria carótida interna (PACI) en los tres grupos analizados (Figura 1).

Figura 1 Resultado de la clasificación de Oxfordshire según grupos (n.107 pac). TACI, infarto total del territorio carotideo. PACI, infarto parcial del territorio carotideo. LACI, infarto Lacunar. POCI, infarto de la circulación posterior. 

Referente a la etiología, en los sujetos trombolizados predominó tanto la causa aterotrombótica como la cardioembólica. En los dos grupos restantes el predominio fue del ictus cardioembólico seguido de la etiología indeterminada (Figura 2).

Figura 2 Etiología del ictus según grupo (n.107 pac). 

No se encontró diferencia estadistica en ninguna de las variables generales analizadas. De forma global existió un ligero predominio de las mujeres (55/51,4%) y la edad promedio fue de 68,8 ± 16,9 (rango entre 22 y 98 años). Los antecedentes patológicos por frecuencia fueron la hipertensión arterial (HTA) (60/56,1%), la Diabetes Mellitus (DM) (18/16,8%), el ictus isquémico previo (18/16,8%) y la fibrilación auricular (FA) (17/15,9%). Del total de pacientes incluidos, 99 (92,5%) provenían de la provincia de Pichincha, en la que se localiza el hospital (Tabla 1).

El impacto de la trombolisis se evidenció en el estatus clínico de los pacientes mensurado a través de la escala del NIHSS. En los pacientes trombolizados la recuperación fue de 8 puntos contra 3 puntos en los dos grupos restantes (p. 0,000). Visto de otra manera, en los casos tratados con r-Tpa la recuperación es significativamente mayor respecto al resto de pacientes, aun teniendo mayor severidad clínica al inicio (grupo r-Tpa, 14 puntos vs 10 y 11 puntos en los dos grupos no trombolizados). Aunque, sin que la diferencia llegue a ser significativa, en los enfermos tratados con r-Tpa predominó un menor grado de discapacidad al alta (Rankin 0-2; 62,5%) respecto a los casos no tratados (Tabla 2).

La estadía global en la UI fue de 3,5 días (DE ± 3,8) y la permanencia en el hospital fue de 13,2 días (DE ± 10,5). Entre los tres grupos no existió diferencia estadística en la estancia, pero el tiempo de permanencia en neurología y la mortalidad fueron mayores en los trombolizados; en ambos casos, consecuencia de complicaciones respiratorias y cardiovasculares en dos ancianos de 71 y 83 años (Tabla 2).

Al comparar el grado de discapacidad al alta hospitalaria y a los tres meses de evolución, a los 90 días la disminución de la discapacidad casi se igualó entre los pacientes tratados o no con el r-Tpa (Rankin 0-2), pero aumentó la mortalidad en los dos grupos a expensas de la disminución de la cantidad de pacientes con discapacidad más severa (Rankin 3-5). (Figura 3)

Figura 3 Comparación de la discapacidad al alta y los 3 meses. 

Discusión

En países de bajos recursos las consecuencias del ictus tienen un mayor impacto social si tenemos en cuenta que se presenta a edades más temprana, y los costos de la atención médica y la rehabilitación son altos. Contrario a lo que ocurre en países desarrollados, en los que junto al incremento de la expectativa de vida la mortalidad por ictus disminuye, en Latinoamérica la tasa de mortalidad por esta causa continúa en ascenso ⁽¹⁹⁾.

El inicio de la era moderna del tratamiento revascularizador en el ictus isquémico tuvo lugar en el año 1995 con los resultados del estudio NINDS, al demostrarse que los pacientes tratados con r-Tpa en un periodo menor de 3 horas tenían un 30% más de posibilidades de quedar asintomáticos o tener una discapacidad mínima a los 3 meses de presentar el ictus ⁽³⁾. Posteriormente, el estudio ECASS III evidenció la seguridad y eficacia de la trombolisis entre las 3 y 4,5 horas del inicio de las manifestaciones ⁽¹²⁾, extendiéndose un poco más el tiempo de ventana terapéutica. Aun así, el hecho de contar con solo 4,5 horas para la fibrinolisis limita la aplicación en todos los pacientes que llegan con isquemia aguda a un centro hospitalario con las condiciones necesarias para el tratamiento. Al respecto, en grandes series se ha demostrado que el 15% de los pacientes llega a tiempo para recibir el r-Tpa y, de ellos, un porcentaje importante presenta complicaciones que contraindican el tratamiento ⁽²⁰⁾. En nuestro estudio el 29,1 % de los casos llegó a tiempo y se trombolizó al 14,9%, pero si consideramos que no fueron incluidos en este estudio los enfermos con igual diagnóstico que llegaron al hospital y fueron internados en la unidad de cuidados intensivos, los porcentajes son menores.

El beneficio clínico de la trombolisis disminuye conforme aumenta el tiempo en que se aplica el fármaco ⁽²¹⁾. Del análisis de los datos aportados por los estudios NINDS, ECASS I-II y Atlantis, en todos los casos trabajos prospectivos aleatorizados, en los que se identifica el momento de inicio del ictus y el tiempo síntoma aguja, se concluye que los mejores resultados se obtienen cuando el tratamiento se aplica en los primeros 90 minutos de la evolución ⁽²²⁾. Por otro lado, en la respuesta clínica también influye el sitio de la oclusión arterial. De acuerdo con el estudio de Saqqur y cols ⁽²³⁾, las obstrucciones distales en las ramas de las carótidas tienen más probabilidades de recanalizar que las oclusiones proximales. Tras la administración del r-Tpa la posibilidad de recanalización completa en el segmento M2 es del 44%, en el M1 del 30% y en la porción distal de la ACI es del 6%. Visto de otro modo, la localización de la oclusión es un marcador del tamaño del trombo y de la respuesta a la lisis farmacológica ⁽²⁴⁾. En un estudio multicéntrico reciente con 575 pacientes con diagnóstico de ictus isquémico trombolizados, en los que se demostró el sitio de la obstrucción arterial con angio TC, la permeabilidad del trombo al contraste es un factor predictor de la recanalización temprana ⁽²⁵⁾. Lamentablemente, en la mayoría de nuestros casos al llegar al hospital no se realizó ninguna variante de estudio vascular contrastado por lo que no podemos evaluar la relación entre la respuesta clínica al r-Tpa y la localización de la obstrucción.

Otro factor que influye en la respuesta a la fibrinolisis es la composición física del trombo; los que tienen su origen en zonas de turbulencia arterial sobre una placa de ateroma tienen un contenido mayor de plaquetas y son más resistentes a la fibrinolisis farmacológica ^(26)(27).

La complicación más temida del tratamiento fibrinolítico, es la hemorragia intracerebral sintomática que ocurre en aproximadamente el 5% de los enfermos tratados ⁽²⁸⁾. Sin embargo, en nuestra pequeña serie de casos no se registró esta complicación, pero si falleció una paciente a causa de una hemorragia digestiva alta.

Aunque la edad no es un factor limitante para la fibrinolisis, no se recomienda en mayores de 80 años ⁽²⁹⁾. Con excepción de la segunda parte del estudio del NINDS, en la que fueron incluidos 42 pacientes octogenarios ⁽³⁾, en la mayoría de las investigaciones los enfermos de este grupo de edad son excluidos ^{(12)(22)(30)(31)(32)(33)}. Algunos resultados concuerdan en que el pronóstico y evolución en este grupo de pacientes a los 3 meses no es favorable ^(34)(35), y ello no está relacionado con el riesgo de hemorragia intracerebral postrombolisis ^{(3)(15)(34)(35)}. Pero se trata de un grupo en el que a la edad se suma la severidad clínica del ictus, el antecedente de afecciones cardiovasculares o respiratorias crónicas, un estado funcional previo que puede ya estar deteriorado y el riesgo de complicaciones infecciosas, principalmente respiratorias durante el ingreso ⁽³⁶⁾. En nuestra opinión, los pacientes de más de 80 años de edad no deben ser excluidos de recibir terapia trombolítica considerando sólo su condición etaria, en especial si se cumplen los criterios para la trombolisis; en estos casos se debe tomar una decisión individual, evaluando en cada caso el riesgo beneficio de la fibrinólisis, la expectativa de vida, la condición funcional previa, aspectos cognitivo sociales del paciente, así como la opinión de la familia y ser posible la del enfermo.

Evaluar el efecto de la fibrinolisis a largo plazo, en el contexto de una pequeña serie de pacientes como la nuestra, es complejo por lo que no es posible emitir conclusiones definitivas. A los tres meses de evolución, en el grupo de enfermos que no fueron tratados con r-Tpa la cantidad de pacientes con discapacidad leve (Rankin 0-2) aumentó lo que puede ser expresión de la evolución natural de la enfermedad y/o del resultado de un adecuado tratamiento rehabilitador. Sin embargo, en el grupo que recibió el fármaco ocurrió lo contrario y la mortalidad se incrementó a expensas de la disminución del número pacientes con discapacidad más severa (Rankin 3-5). El efecto de la trombolisis sobre la mortalidad a largo plazo es un aspecto en debate. En dos meta-análisis recientes no se demuestra que exista diferencia en la mortalidad entre pacientes tratados o no, al mes y a los 90 días de evolución ^(37)(38). Pensamos que nuestros resultados merecen ser analizados en un estudio sobre mortalidad con una serie mayor de casos. No obstante, es de considerar que en el grupo de casos tratados el 31,2 % (5 pacientes) eran mayores de 80 años y dos enfermos presentaron complicaciones durante el ingreso.

La principal limitación de nuestro estudio está en relación con el tamaño de la muestra en general y en particular de los pacientes trombolizados. Un mayor número de participantes podría proporcionar más datos sobre las diferentes variables consideradas, lo que permitiría analizar mejor la evolución a largo plazo de los dos grupos de pacientes. Igual sería de especial interés incorporar el determinar el sitio de la oclusión antes y después del tratamiento con el r-Tpa. Aun así, los datos que se obtienen ponen de manifiesto el beneficio de la fibrinolisis farmacológica al alta hospitalaria.