Introducción

Inicialmente se pensó que la encefalitis por anticuerpos contra los receptores anti N-metil-D-aspartato (anti-NMDA) era exclusivamente un desorden paraneoplásico, ocurriendo en mujeres jóvenes asociado con teratoma de ovario. Ahora se sabe que puede ocurrir con o sin tumor, y que puede desarrollarse en niños y jóvenes adultos, tanto en hombres como en mujeres. ⁽¹⁾. También se ha encontrado en pacientes con teratomas mediastínicos o testiculares ⁽²⁾.

Este fenómeno de autoinmunidad puede afectar al comportamiento y, particularmente los anticuerpos que contienen la subunidad NR2B Y NR2A del NMDAR, pueden alterar emoción, memoria y consciencia. Las características que lo hacen único a este desorden son: 1) involucra mujeres jóvenes entre la 2da y 5ta década de vida, 2) la inusual presentación con manifestaciones de predominio psiquiátrico, 3) hallazgos normales o atípicos en RMN que en un 75% de los consisten en hiperintensidad en lóbulo temporal medio, realce cortical y 4) la aparición benigna de los tumores de ovario ⁽³⁾.

Se presenta una paciente mujer de 24 años, abogada de profesión, sin antecedentes patológicos personales ni familiares que, mientras se encontraba de viaje fuera del país presenta cuadro clínico caracterizado por cefalea pulsátil, acompañado de náuseas, vómitos, dolor retro ocular derecho y alza térmica cuantificada de 39ºC que cede con medios físicos. Es llevada a un hospital donde la diagnostican con faringitis viral y recibe corticoides y analgésicos. Posteriormente, retorna a Ecuador, donde presenta nuevamente los síntomas ya descritos y es llevada al hospital. Los exámenes de laboratorio que se realiza evidencian anemia. Debido a persistencia de los síntomas, es llevada donde su médico particular que la diagnostica de pancreatitis. Prescriben suero intravenoso y presenta leve mejoría. En casa, la paciente cursa con desorientación, soliloquio, irritabilidad con tendencia al llanto, insomnio y agresividad; por lo que es llevada a un centro de salud. Durante su ingreso, agrede al esposo y a un guardia de seguridad. Luego, es transferida a un hospital de mayor complejidad, bajo el diagnóstico de trastorno psicótico con trastorno depresivo. Se interconsulta con departamento de Psiquiatría y se prescribe Haloperidol + Midazolam

Se realizan exámenes de cocaína, marihuana y opiáceos en orina que dan negativos. RMN de cerebro: normal. Prueba de embarazo: negativa. Es valorada por servicio de psicología quien diagnostica trastorno afectivo bipolar, episodio maniaco con síntomas psicóticos, dejando indicaciones con Quetiapina, Carbamazepina y Levomepromazina. Luego, la paciente presenta ciclotimia, pasando del llanto a la agresividad, con medidas de sujeción, que requieren de dosis de rescate de infusión de Midazolam + Haloperidol por 3 ocasiones. Posteriormente, la paciente presenta insuficiencia respiratoria por lo que es llevada a terapia intensiva en estado de estupor requiriendo ventilación mecánica asistida. Se realizan exámenes y llama la atención leucocitosis + elevación selectiva de amilasa. Una TAC de abdomen resultó normal. La TAC de tórax mostró opacidades acinares y condensativas en segmentos posteriores de campos pulmonares. Ganglios milimétricos peri traqueales y peri bronquiales. El cultivo de esputo mostró Staphylococcus aureus; urocultivo: Enterococcus faecalis; RMN de cerebro: sin lesiones evidentes.

Se continuó manejo integral dentro de UCI por aproximadamente 4 meses, con ventilación mecánica asistida, traqueostomía y gastrostomía. Durante su estancia en UCI presenta crisis convulsivas tónico clónicas que ceden con diazepam y se impregna con fenitoína. Posteriormente presentó discinesias orofaciales y mioclonias que fueron manejadas con propofol y anticonvulsivantes provocando un cuadro de hepatitis medicamentosa. Veinte días después del ingreso, debido a cuadro febril persistente y murmullo vesicular disminuido en base derecha, se realiza fibrobroncospia. La muestra de lavado bronquial, reportó positivo para Mycobacterium tuberculosis por PCR. Se inició esquema antifimico.

La paciente presentó luego hiperamonemia refractaria a tratamiento convencional, por lo que requirió de hemodiálisis, atribuyéndose también sus niveles altos de amonio, al cuadro neurológico. El EEG reportó ritmos de base lentos a frecuencia delta 1-2hz, generalizados y constantes, compatible con encefalopatía difusa (sin actividad epileptiforme en el examen). El LCR reveló proteinorraquia. Se agregó aciclovir al tratamiento, pensando en una encefalitis viral. En una nueva RMN, se evidencia pansinusitis (frontal, etmoidal, mastoides), y aumento de señal de núcleos de la base bilateral de predominio putaminal. (Figura 1). Se inicia, de forma empírica, metilprednisolona 1gr IV por 5 días, ante la posibilidad de una encefalitis autoinmune. Los marcadores tumorales y reumatológicos resultaron negativos

Figura 1 Imagen de Resonancia Magnética en donde se evidencia hiperdensidad punteada a nivel de los núcleos de la base de predominio Putaminal. 

La paciente evolucionó de manera tórpida, con sepsis, insuficiencia respiratoria, trastorno hepático y encefalopatía asociada a varios factores desencadenantes de tipo metabólico o anóxico. Un eco transvaginal evidenció un quiste de ovario izquierdo.

El examen anti receptor NMDA reportó positivo un mes después. Se sugirió iniciar tratamiento con corticoides, Rituximab y ciclofosfamida, pero no fue posible por estado febril de la paciente. Se aisló Acinetobacter en secreción bronquial, y ya que se había diagnosticado Tb pulmonar, el tratamiento se enfocó en las complicaciones infecciosas.

Se mantienen las condiciones clínico-neurológicas, y se reinicia el tratamiento antifimico. El perfil hormonal tiroideo mostró TSH elevada y T4 bajo por lo que recibió levotiroxina. Un nuevo resultado de LCR reportó presencia de bandas oligoclonales. La paciente se mantenía vigil con respuesta errática a los comandos, con aparente intento de comunicación.

Luego de completar 2 meses con antifimicos, se iniciaron ciclos con rituximab cada 21 días. Posterior al 2do ciclo, la paciente presentó neutropenia que se manejó con filgastrim. Se agregó ciclofosfamida 500 mg cada 15 días por 6 ocasiones. Se aplicaron pulsos de esteroides y tratamiento con inmunoglobulina y plasmaféresis. No hubo mejoría. La escala de Rankin modificada fue graduada en 5 (Tabla 1). A los 4 meses del diagnóstico de encefalopatía por anti-NMDA, un eco transvaginal reportó un tumor quístico de ovario derecho 4.9x3.7cms. Fue intervenida quirúrgicamente, reportándose en la patología un teratoma quístico maduro tridérmico (Figura 2)(Figura 3).

Figura 2 Pared fibrosa de quiste ovarico con anexos cutaneos formadores de queratina, piel y acidos mucosos 

Figura 3 Estroma ovarico con acinos serosos, cartilago, foliculo piloso y quiste dermico, compatible con Teratoma Ovárico. 

Luego de cuatro días, la paciente se encontraba neurológicamente con pupilas normales, sin conexión con el medio y con escasas discinecias. Se reiniciaron los ciclos de ciclofosfamida hasta completar 5 ciclos

DISCUSION

El cuadro clínico de las encefalitis autoinmunes, en su inicio, puede ser considerado como un cuadro psiquiátrico, ya que la mayoría de las veces presenta confusión, inquietud y con frecuencia pensamientos paranoicos y delirantes que se alternan con mirada fija y posturas distónicas o catatónicas⁽⁴⁾⁽⁵⁾. Además, presentan convulsiones con la subsecuente disminución del nivel de conciencia, requiriendo medicación antiepiléptica, sedación, ventilación mecánica, soporte nutricional y manejo de los episodios de inestabilidad autonómica y discinesias ⁽³⁾. Una anormalidad constante es la presencia de pleocitosis e incremento de las proteínas en LCR que sugieren un proceso neurológico inflamatorio o autoinmune. ⁽⁴⁾

Un hallazgo predominante, es que todos los pacientes tienen anticuerpos contra NMDA que contienen la subunidad NR2B y, en menor grado, la subunidad NR2A. NMDARs usualmente están conformados por heterómeros de subunidades de NR1 (une a glicina) y NR2 (une a glutamato); NR2A se encuentra en la mayoría de las regiones cerebrales, NR2B en hipocampo ^(3)(6)(7). y cerebro anterior, NR2C en cerebelo y NR2D en un subconjunto limitado de neuronas ⁽³⁾⁽⁸⁾. Estos anticuerpos anti receptor NMDA son los mayores mediadores de excitotoxicidad, y su disfunción ha sido asociada con esquizofrenia, epilepsia y muchos tipos de demencia ⁽³⁾⁽⁹⁾.

Cabe recalcar que las mujeres de raza negra tienen mayor probabilidad de tener teratoma ^(10)(11).

Hay reportes de pacientes que desarrollan encefalitis anti-NMDA después de una encefalitis por Herpes Virus Simple, y un reciente estudio ha demostrado un fuerte enlace entre sus recaídas y la encefalitis anti-NMDA^(12)(13)(23).

FASES DE LA ENFERMEDAD

Fase prodrómica:

El 70% de los pacientes experimenta síntomas de tipo viral que incluyen letargo, cefalea, síntomas de vías respiratorias altas, nausea, diarrea, mialgias y fiebre ⁽¹⁴⁾; los mismos que ocurren en un promedio de 5 días (no más de 2 semanas) previo al inicio de los cambios de comportamiento. De las manifestaciones psiquiátricas, predominan los síntomas psicóticos, que incluyen delirio, perturbaciones perceptivas y pensamientos desorganizados. Muchos pacientes pueden convertirse en combativos y agresivos. Esta fase inicial psiquiátrica del síndrome dura aproximadamente de 1-3 semanas ⁽¹⁰⁾.

Complicaciones Neurológicas:

Los cambios psiquiátricos tempranos son seguidos de alteraciones en la conciencia y disminución de la respuesta. A veces progresa a estados catatónicos con mutismo y ojos abiertos. En otros casos demuestran incremento de la agitación. Este estado se acompaña de movimientos anormales como discinesias orofaciales, postura distónica y movimientos coreiformes de las extremidades (coreoatetosis, mioclonías y movimientos balísticos), así como inestabilidad autonómica (hipertermia, taquicardia o bradicardia, hipo - hipertensión) ^(3)(10)(15). Las convulsiones son una característica prominente de este tipo de encefalitis, las cuales son impredecibles y pueden incrementar la intensidad y frecuencia en estadios tempranos ⁽¹⁰⁾.

Recuperación y Recaída

Aunque el tratamiento agresivo es la norma, el curso natural de la enfermedad sugiere que algunos pacientes tienen un curso prolongado, pero pueden demostrar mejoramiento neurológico espontáneo. El proceso de recuperación normalmente requiere de 3-4 meses de hospitalización ⁽¹⁰⁾.

El promedio de recaída en encefalitis contra los receptores anti-NMDA es relativamente bajo (20-25%) ⁽⁶⁾, a veces desencadenado por la descontinuación de la medicación ⁽¹⁰⁾. La monitorización de los títulos de anticuerpos puede ayudar en casos en que se sospeche de recidiva clínica ⁽⁹⁾.

Fase Cognitiva tardía y secuela del comportamiento

Aproximadamente el 85% de los pacientes que alcanzan recuperación, tienen -al alta- anormalidades cognitivas y del comportamiento requiriendo supervisión y rehabilitación ⁽¹⁰⁾.

DIAGNÓSTICO

Para el diagnóstico de estos pacientes se requiere de estudio del LCR. Dentro de los hallazgos, se incluye moderada pleocitosis linfocítica ⁽¹¹⁾ y proteínas elevadas, así como bandas oligoclonales en el 60% de los casos ⁽⁸⁾. El diagnóstico real es realizado demostrando que el LCR y el suero contienen anticuerpos contra los receptores NMDA ⁽³⁾. Otros estudios incluyen RMN que puede resultar normal en 50% de los casos. Dentro de los hallazgos de una RMN anormal se incluyen hiperintensidad en regiones corticales o subcorticales en T2 o Flair en el lóbulo temporal medio, o también áreas punteadas en región cortical frontal o parietal, insular ⁽²⁴⁾ o ganglios basales. ^{(3)(7)(8)(16)}

El EEG usualmente es anormal, muestra actividad lenta y desorganizada en el rango delta/teta (Extreme Delta Brush, signo casi exclusivo de esta entidad) ^(4)(17), algunas veces con superposición de actividad convulsivante.

Si se sospecha esta entidad en una mujer, debe siempre rastrearse con RMN, TA o ecografía, ante la posibilidad de que exista un teratoma ovárico. ⁽³⁾

En un estudio de 2018, realizado en 43 pacientes con encefalitis por anticuerpos anti receptor NMDA, se encontró que tenían un nivel sérico de T3 y TSH bajo comparado con los pacientes control. Estos pacientes suelen tener una estancia hospitalaria más larga, hallazgos anormales en RMN y un alto score en la Escala Rankin modificada (mRS), como es el caso de nuestra paciente. Estos niveles retornan gradualmente a valores normales cuando hay mejoría en el score (mRS) ^(18)(26).

También se reporta otro estudio realizado por Shu Y y colaboradores, en el que se relaciona la disminución del metabolismo de los lípidos y bilirrubinas con la consecuente disminución de HDL en etapas iniciales de la enfermedad y que recupera valores normales después del tratamiento de la misma ^(19)(20).

Los marcadores tumorales (CA-125, B-HCG, Alfa-feto proteína o testosterona) no han sido evaluados sistemáticamente, pero son negativos en la mayoría de los pacientes ⁽¹²⁾.

TRATAMIENTO

El tratamiento se centra en inmunoterapia ⁽³⁾ y en el manejo apropiado del tumor, si existiera. Los corticosteroides e inmunoglobulina intravenosa o plasmaféresis son recomendados en el manejo de la respuesta inmune ⁽⁴⁾. Estas terapias son efectivas cuando un tumor subyacente ha sido removido ⁽¹⁰⁾.

Aproximadamente, el 75% de los pacientes tienen recuperación total o déficits leves, mientras que el 25% permanece severamente discapacitado o muere. Se estima una mortalidad del 4%. En pacientes sin un tumor subyacente, la inmunoterapia de primera línea a menudo no es suficiente y se requiere del tratamiento con Rituximab (375 mg/m² cada semana por 4 semanas) combinado con ciclofosfamida (750 mg/m² dado con la primera dosis de Rituximab) seguido por ciclos mensuales ^(12)(21). En ciertos casos, cuando el paciente tiene anticuerpos anti- receptor NMDA residuales, o quienes no toleran inmunoterapia de primera línea, debe considerarse al Rituximab como opción de tratamiento. ^(22)(27)

En un estudio inglés sobre el Rituximab, se concluye que hay suficiente evidencia para considerarlo como tratamiento de segunda línea para pacientes que tienen una inadecuada respuesta a la inmunoterapia de primera línea, quienes están definidos por un deterioro de menos de 2 puntos en la Escala Rankin Modificada (que mide el grado de discapacidad), y/o que no ha alcanzado el mínimo score de 2 a las 4 semanas de inicio del tratamiento (usualmente dentro de 6 semanas del inicio de los síntomas) ^(7)(25).

En pacientes con síntomas de psicosis y agitación, se sugiere iniciar con quetiapina. Pacientes con síntomas agudos que rechazan la medicación por vía oral, a menudo responden a thorazine; y se enfatiza en evitar antipsicóticos de alta potencia ⁽¹⁰⁾.

COMENTARIO FINAL

Ante la presencia de lesiones cerebrales que se asocian a trastornos psiquiátricos agudos, más discinesias o convulsiones no explicadas, en corto tiempo de evolución (promedio 10 días desde el inicio de su cuadro), debe considerarse el diagnóstico de encefalitis anti-receptor NMDA. Si la paciente es mujer, debe descartarse teratoma ovárico. La prontitud del diagnóstico y su tratamiento incidirán en la recuperación neurológica parcial o total. En el caso de los varones, deberá descartarse teratoma mediastínico o testicular.