INTRODUCCIÓN

Los dedos de Dawson son placas desmielinizantes periventriculares que probablemente representan inflamación perivenular y se observan a lo largo del eje de las venas medulares profundas, perpendiculares a la superficie de los ventrículos laterales ⁽¹⁾. Aunque los dedos de Dawson se consideran un biomarcador relativamente específico de esclerosis múltiple ⁽²⁾, estudios recientes han demostrado su presencia en sujetos con enfermedad de sustancia blanca relacionada con enfermedad de pequeño vaso cerebral⁽³⁾⁽⁴⁾. La presencia de dedos de Dawson, en el contexto de enfermedad de pequeño vaso cerebral, es explicable debido al daño concomitante de las venas medulares ⁽⁵⁾. En vista que estas vénulas teóricamente se afectan en estadíos más avanzados de esta enfermedad, es factible suponer que los individuos con dedos de Dawson tendrían una función cognitiva inferior a la de aquellos sin este biomarcador de neuroimagen. Utilizando una cohorte de adultos mayores que viven en un entorno donde la esclerosis múltiple es extremadamente rara debido a su proximidad con la línea Ecuatorial ⁽⁶⁾, el objetivo del presente trabajo fue comparar la función cognitiva de pacientes con y sin dedos de Dawson relacionados con enfermedad de pequeño vaso cerebral.

MÉTODOS

Población estudiada: El estudio se realizó en tres poblados rurales de la Costa Ecuatoriana (Atahualpa, El Tambo y Prosperidad), que forman parte del estudio prospectivo denominado “estudio de los tres pueblos” ⁽⁷⁾. Los habitantes de estos poblados son nativos Ecuatorianos (Amerindios) con muy poca evidencia fenotípica de mestizaje. Como se ha detallado en estudios previos, el estilo de vida, la situación socioeconómica y los factores de riesgo cardiovascular son similares entre sus habitantes ⁽⁸⁾.

Diseño del estudio: Los habitantes de 60 años o más que residían en los pueblos previamente mencionados fueron identificados mediante encuestas puerta-a-puerta e invitados a someterse a una imagen por resonancia magnética (IRM) de cerebro. Además, los individuos fueron sometidos a una valoración de sus funciones mentales mediante la prueba cognitiva de Montreal (MoCA, por sus siglas en idioma inglés “Montreal Cognitive Assessment”). Aquellas personas que firmaron un consentimiento informado y no presentaban contraindicaciones para la práctica de IRM o del MoCA, fueron enroladas. Los factores demográficos y de riesgo cardiovascular se recabaron en el momento del enrolamiento. Durante la encuesta, médicos rurales identificaron a las personas con anormalidades en el examen neurológico, los que fueron remitidos a los neurólogos del estudio para su confirmación. Se revisaron imágenes correspondientes a individuos con hiperintensidades de sustancia blanca de moderada a severa, para determinar la presencia de dedos de Dawson. El protocolo del estudio y el consentimiento informado fueron aprobados por el Comité de Ética del Hospital Clínica Kennedy de Guayaquil. La información agregada que soporta los datos del presente estudio se encuentra disponible luego de una petición razonable al autor principal (O.H.D.).

Estudios de neuroimagen: Las IRM se realizaron con un resonador Philips Intera 1.5T (Philips Medical Systems, Eindhoven, Holanda), e incluyeron secuencias bidimensionales potenciadas en T1, en recuperación de inversión atenuada por fluido (FLAIR, por sus siglas en idioma ingles “Fluid-Attenuated Inversion Recovery”), en T2 y en eco-gradiente en el plano axial, así como secuencias potenciadas en T1 y FLAIR orientadas en el plano sagital. Las lecturas de IRM (Figura 1) se centraron en hiperintensidades de sustancia blanca de presunto origen vascular, microsangrados cerebrales profundos, lagunas de presunto origen vascular y >10 espacios perivasculares en ganglios basales agrandados, siguiendo los estándares recomendados para la investigación de enfermedad de pequeño vaso ⁽⁹⁾. En particular, hiperintensidades de sustancia blanca se definieron como lesiones hiperintensas en las imágenes ponderadas en T2 que permanecían brillantes en FLAIR (sin cavitación) y clasificadas en ausentes, leves, moderadas y severas, según la escala modificada de Fazekas ⁽¹¹⁾. Para el propósito del presente estudio, estas dos últimas categorías fueron evaluadas en conjunto por considerárselas reflejo de un daño considerable de sustancia blanca subcortical. Las IRMs fueron leídas de manera independiente por dos neurólogos ciegos a la información clínica. Los coeficientes Kappa para la concordancia entre evaluadores fueron 0,93 para hiperintensidades de sustancia blanca, 0,82 para microsangrados cerebrales profundos, 0,88 para lagunas de presunto origen vascular y 0,84 para la presencia de >10 espacios perivasculares en ganglios basales agrandados. Las discrepancias se resolvieron por consenso.

Figura 1 Secuencias sagitales de imagen de resonancia magnética potenciadas en recuperación de inversión atenuada por fluido (TR 9000, TE 120, TI 2500) de seis individuos distintos incluidos en el presente trabajo, que muestran los característicos dedos de Dawson, perpendiculares a la superficie de los ventrículos laterales. 

Valoración Cognitiva de Montreal: Los MoCA fueron tomados por un médico previamente capacitado en la aplicación de este test, siguiendo estándares descritos previamente en la población estudiada ⁽¹¹⁾. El MoCA (www.mocatest.org, © Z. Nasreddine MD, versión 07 de noviembre de 2004) evalúa diferentes dominios cognitivos, incluidos visuoespacial-ejecutivo, denominación, atención y cálculo, lenguaje, abstracción verbal, recuerdo retrasado y orientación. La puntuación máxima del MoCA es de 30 puntos (se otorga un punto adicional a las personas con ≤12 años de educación) ⁽¹²⁾. No se utilizó una puntuación de corte para definir deterioro cognitivo debido a la escasa validez de los puntos de corte establecidos en poblaciones con escasa educación ⁽¹³⁾. Todos los hombres fueron sometidos a un test de alcoholemia antes de realizárseles el MoCA, para asegurar una lectura de contenido de alcohol en sangre de 0.0%. Se pidió a los que resultaron positivos que permanecieran sobrios y se les invitó nuevamente después de 72 horas. Las mujeres no se sometieron al test de alcoholemia porque su ingesta de alcohol es prácticamente nula ⁽¹⁴⁾.

Covariables investigadas: Para la construcción de modelos multivariados, se evaluaron covariables que han demostrado estar relacionadas con la presencia de dedos de Dawson y función cognitiva en la población estudiada ⁽⁴⁾. Los datos demográficos se recopilaron mediante entrevistas personales. Los factores de riesgo cardiovascular (tabaquismo, índice de masa corporal, actividad física, dieta, presión arterial, glucosa en ayunas y niveles sanguíneos de colesterol total) se determinaron según los criterios propuestos por la American Heart Association ⁽¹⁵⁾. Se designó tabaquismo positivo si el sujeto era un fumador actual, un índice de masa corporal aumentado si ésta fue ≥30 kg/m², una pobre actividad física si no había historia de actividad moderada o vigorosa, una dieta pobre si el individuo tenía 0-1 componente de la dieta saludable de la AHA, una presión arterial elevada si esta era ≥140/90 mmHg, una glucosa en ayunas elevada si era ≥126 mg/dL y niveles altos de colesterol total si eran ≥240 mg/dL ⁽¹⁵⁾. De igual manera, los otros biomarcadores de enfermedad de pequeño vaso se utilizaron como covariables en vista de la estrecha relación entre dichos biomarcadores y la presencia de hiperintensidades de sustancia blanca.

Análisis estadístico: Los análisis de datos se llevaron a cabo utilizando el paquete estadístico STATA, versión 16 (College Station, TX, EE. UU.). En los análisis univariados, las variables continuas se compararon mediante modelos lineales y las variables categóricas fueron analizadas mediante la prueba x ² o el test exacto de Fisher, según correspondía. Se construyó un modelo de regresión linear para evaluar si la presencia de dedos de Dawson se asoció con un peor desempeño cognitivo en el MoCA (variable dependiente), luego de ajustar por todas las covariables de interés. En vista de la potencial influencia de la edad en dicha asociación, se construyó un modelo de mediación para evaluar el efecto mediador de la edad en la asociación entre dedos de Dawson y desempeño cognitivo.

RESULTADOS

De un total de 712 personas de 60 años o más que vivían en los tres pueblos arriba mencionados y que fueron identificadas durante las encuestas puerta-a-puerta, 590 (83%) se sometieron a IRM. Las razones para no realizarse IRM incluyeron la negativa a participar en el estudio (n=53), discapacidad grave (n=14), claustrofobia (n=12) y la implantación de un marcapasos permanente (n=1). Cuarenta y dos personas murieron o emigraron entre el enrolamiento y la invitación para realizarse IRM. Además, 15 individuos con IRM no pudieron realizarse el MoCA por varias razones, incluyendo afasia, sordera o ceguera. De los 475 individuos restantes, 418 tuvieron hiperintensidades de sustancia blanca ausentes o leves y no fueron considerados. La Figura 2 detalla las razones de exclusión en cada una de las etapas del estudio. (Figura 2)

Figura 2 Diagrama de flujo que muestra las razones de exclusión en cada una de las etapas del enrolamiento. 

Los 157 participantes en este estudio - todos con hiperintensidades de sustancia blanca moderada a severa - tuvieron una edad promedio de 72.9±9.3 años al momento de la IRM, 88 (56%) fueron mujeres, 7 (4%) eran fumadores, 43 (27%) tuvieron un índice de masa corporal ≥30 kg/m², 28 (18%) refirieron pobre actividad física, 22 (14%) una dieta pobre, 82 (52%) tuvieron presión arterial ≥140/90 mmHg, 48 (31%) niveles de glucosa en ayuna ≥126 mg/dL y 21 (13%) niveles sanguíneos de colesterol total ≥240 mg/dL. Veintiocho (18%) tuvieron microsangrados cerebrales profundos, 32 (20%) lagunas de presunto origen vascular, y 97 (62%) presentaron >10 espacios perivasculares en ganglios basales agrandados. Un total de 17 (11%) participantes presentaron dedos de Dawson en IRM. El promedio en el MoCA fue de 17±6.3 puntos, observándose una distribución normal (mediana: 17 puntos). Ninguno de los sujetos enrolados en este estudio presentaban manifestaciones clínicas sugestivas de esclerosis múltiple.

La Tabla 1 detalla las características de los participantes de acuerdo con la ausencia o presencia de dedos de Dawson. En los análisis univariados se notó una tendencia no significativa de las personas con dedos de Dawson de tener un peor desempeño cognitivo (p=0.082). En estos análisis, la edad fue la única covariable que alcanzó significancia entre los dos grupos, siendo las personas con dedos de Dawson más añosas que aquellas sin dicho biomarcador (p=0.002).

Un modelo de regresión linear, ajustado por todas las covariables previamente mencionadas, demostró ausencia de significancia en la asociación entre dedos de Dawson y función cognitiva (β: -0.31; 95% I.C.: -3.23 - 2.60; p=0.833). En dicho modelo, las únicas covariables que alcanzaron significancia estadística fueron la edad y la presencia de pobre actividad física (Tabla 2). Un análisis de mediación demostró que el 83.5% del efecto de los dedos de Dawson en el MoCA estuvo mediado por la edad (Tabla 3).

DISCUSIÓN

El presente estudio, realizados en adultos añosos residentes de poblaciones vecinos del área rural del litoral Ecuatoriano, demostró que la asociación entre dedos de Dawson y el desempeño cognitivo estuvo principalmente mediada por la edad. Estos resultados van acorde al hecho que la enfermedad de sustancia blanca de origen vascular progresa con la edad, observándose daño venular en estadíos avanzados ⁽⁵⁾. De igual manera, la edad es un factor determinante para el declinar cognitivo, explicando el importante efecto mediador de la edad en dicha asociación.

Luego de una búsqueda en la bases de datos de PubMED y Scopus, solamente encontramos dos artículos que hacen referencia a la presencia de dedos de Dawson en sujetos con enfermedad de pequeño vaso cerebral ⁽³⁾⁽⁴⁾. Uno de estos, publicado justamente en la población estudiada para el presente trabajo, no consideró el desempeño cognitivo como variable de ajuste, pero si mostró que la edad avanzada fue el único factor asociado con la presencia de dedos de Dawson ⁽⁴⁾. En el otro estudio (originario en China), si se consideró la función cognitiva como variable de ajuste y los resultados revelaron que los individuos con dedos de Dawson presentaron un peor desempeño cognitivo que aquellos sin dedos de Dawson ⁽³⁾. Dicho estudio fue llevado a cabo en pacientes ingresados en un hospital por manifestaciones clínicas relacionadas con enfermedad de pequeño vaso, lo cual puede explicar la diferencia de esos resultados con los del presente estudio que incluyó individuos tomados de la comunidad, la mayoría de ellos asintomáticos. Estas diferencias también explicarían el porcentaje de dedos de Dawson en los sujetos enrolados (11% en el presente estudio versus 31% en el publicado desde China).

El presente estudio tiene limitaciones. No se evaluaron biomarcadores de esclerosis múltiple en líquido cefalorraquídeo y es teóricamente posible que algunos participantes tuvieran esta enfermedad desmielinizante, la cual puede coexistir con enfermedad de pequeño vaso ⁽¹⁶⁾. Sin embargo, como se mencionó previamente, ninguno de ellos tuvo manifestaciones clínicas u otros hallazgos de IRM sugestivos de esclerosis múltiple. Otra condición es el diseño de corte transversal del estudio, lo cual impidió la evaluación de brotes clínicos de esclerosis múltiple o la progresión del daño subcortical difuso en el espacio y el tiempo. Sin embargo, la enfermedad de sustancia blanca relacionada con enfermedad de pequeño vaso también progresa con el tiempo, por lo que esta característica no es relevante para el diagnóstico diferencial. Por otro lado, el diseño poblacional del estudio junto con la evaluación sistemática de hiperintensidades de sustancia blanca, defienden la solidez de nuestros hallazgos.

Se recomienda la práctica de estudios longitudinales (de cohorte prospectivos) en esta o en otras poblaciones, que permitan valorar el desempeño cognitivo en individuos con dedos de Dawson con el pasar del tiempo. En dichos estudios se podrá evaluar con precisión si la función cognitiva se altera por la presencia de dedos de Dawson o simplemente es un efecto coincidental de la edad avanzada.