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Introducción
El trastorno depresivo mayor (TDM) es una entidad clínica que ha adquirido relevancia en los últimos años. Se caracteriza por una afectación significativa del estado de ánimo con impacto en la vida cotidiana de quienes la padecen. La gravedad de este trastorno no solo se manifiesta a nivel individual, sino que también se proyecta sobre la salud pública y la economía, definiéndose como una de las principales causas de discapacidad a nivel global (Wang et al., 2020). Investigaciones recientes han revelado la etiología multifactorial de esta entidad, abordando características genéticas, redes cerebrales, procesos inflamatorios, factores psicológicos y sociales, así como alteraciones en el microbiota intestinal (Tiwari et al., 2023).
El microbiota intestinal, compuesto por una amplia diversidad de microorganismos, ha emergido como un elemento clave en el escenario de la salud mental (Mitrea et al., 2022). Este artículo explora la conexión bidireccional entre la disbiosis intestinal y el TDM, destacando los mecanismos fisiopatológicos que vinculan el eje microbiota-intestino-cerebro con la neuroinflamación y la alteración de la función cerebral.
Desde un punto de vista terapéutico, la investigación sobre el uso de probióticos se ha vuelto cada vez más importante. Esto ofrece una idea prometedora para ayudar en el tratamiento complementario de la depresión mayor. Los probióticos tienen un efecto positivo en la comunidad de microorganismos en el intestino, la barrera hematoencefálica y la producción de neurotransmisores (Latif et al., 2023). Esto abre nuevas posibilidades para abordar la depresión de una manera más completa.
En este contexto, el presente trabajo tuvo como objetivo, analizar la relación entre los problemas de equilibrio de los microorganismos en el intestino (fenómeno conocido como “disbiosis”) y el TDM. Se examinaron los detalles fisiopatológicos y cómo los probióticos podrían ser útiles para reducir los síntomas de la depresión. Con esto, se pretende entender mejor la conexión entre estos dos aspectos y establecer una base para futuras investigaciones y tratamientos.
Metodología
En esta investigación, centrada en la interacción entre microbiota, depresión y probióticos, se ha adoptado un enfoque cualitativo que combina análisis bibliográfico y descriptivo, basándose en literatura científica y priorizando fuentes primarias como libros y artículos especializados en psicología, neurociencia y microbiología.
Este enfoque metodológico integral aborda, de manera holística, las relaciones entre microbiota, depresión y probióticos, proporcionando una base sólida para la formulación de conclusiones significativas y la identificación de áreas de investigación futuras.
Se examinaron investigaciones relevantes en español y en inglés, utilizando motores de búsqueda y bases de datos como Google Scholar, PubMed, SciELO, Web Of Science y Scopus, abarcando el período desde 2019 hasta 2023, con la utilización de palabras claves en inglés como "microbiota", "depression", "probiotics", "gut-brain axis", "mental health", "neuroinflammation", y en español, como "microbiota", "depresión", "probióticos", "eje intestino-cerebro", "salud mental", "neuroinflamación".
Este enfoque amplio asegura una comprensión completa y actualizada de la temática, abarcando diversas perspectivas científicas y lingüísticas para enriquecer nuestra exploración de la interconexión entre microbiota, depresión y probióticos.
Resultados y discusión
Trastorno depresivo mayor
De acuerdo con el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5), a identificación del TDM exige la presencia de, al menos, cinco de los siguientes síntomas durante un período mínimo de dos semanas: experimentar un estado de ánimo deprimido la mayor parte del día; sentir anhedonia o una pérdida de interés en actividades previamente disfrutadas; experimentar cambios significativos en el peso, ya sea aumento o pérdida involuntaria; experimentar insomnio o hipersomnia de manera recurrente; presentar agitación o enlentecimiento psicomotor; sentir fatiga o pérdida de energía constante; experimentar sentimientos de inutilidad o culpa excesiva e inapropiada; evidenciar dificultades en la concentración o toma de decisiones; y, finalmente, experimentar pensamientos recurrentes de muerte, ideas suicidas o incluso intentos de suicidio (American Psychiatric Association, 2023).
Este trastorno, considerado como una de las principales causas de discapacidad a nivel global, plantea la posibilidad de un aumento significativo en la incidencia de la depresión a nivel poblacional (Moreno-Agostino et al., 2021). Este fenómeno no solo conlleva implicaciones a nivel individual en términos de salud mental, sino que también tiene consecuencias significativas en términos de carga económica y social para la sociedad en su conjunto. La comprensión y abordaje adecuado de la depresión se vuelven, por lo tanto, imperativos, no solo desde una perspectiva clínica, sino también desde una óptica de salud pública, y nos incita a buscar estrategias efectivas tanto para la prevención como para la gestión de esta compleja afección.
La teoría clásica que aborda la raíz de esta alteración anímica fue formulada por Joseph Schildkraut en la década de 1960, la cual señala que el déficit de monoaminas constituye la base fisiopatológica del TDM. La efectividad observada de la iproniazida, un inhibidor de la monoaminooxidasa, y la imipramina, un inhibidor de la recaptación de neuromoduladores de monoaminas, en el tratamiento de la depresión respalda sus conclusiones (Schildkraut, 2020). Sin embargo, investigaciones posteriores han revelado que la naturaleza del estado depresivo es multifactorial, e incorpora anomalías genéticas, la disposición de redes cerebrales, procesos inflamatorios, factores psicológicos y sociales, así como alteraciones en el microbioma intestinal (Hu, Yiu, & Clark, 2021).
Definiendo la microbiota intestinal
Aunque se emplean de manera intercambiable los términos "microbiota" y "microbioma", resulta esencial destacar sus distinciones con fines académicos. El concepto "microbiota" se refiere al conjunto de diversos microorganismos que habitan en un nicho específico dentro del organismo de un ser vivo. Aunque su estudio se centra en las bacterias, estas poblaciones microscópicas también abarcan arqueas, hongos, virus y parásitos. Por otro lado, el término "microbioma" describe la colección genómica de varios microorganismos en un entorno definido (Yang, Stewart y Zhang, 2022).
Entre las diversas microbiotas presentes en el ser humano, la intestinal es la más investigada debido a su conexión con el cerebro. El microbioma intestinal no es uniforme en cada individuo: presenta una variabilidad intraindividual influenciada por factores como la edad, la dieta, el tránsito intestinal, el ciclo circadiano y la exposición a medicamentos, especialmente los antibióticos (Olsson et al., 2022). En este sentido, se concibe el microbioma como un componente dinámico sujeto a fluctuaciones a lo largo del tiempo y altamente influenciado por factores externos.
Composición de la microbiota intestinal en el estado depresivo mayor
Diversos estudios (Tabla 1), incluyendo metaanálisis, han evidenciado modificaciones en la composición de la microbiota en individuos con trastornos psiquiátricos en comparación con sujetos sanos. Estas investigaciones concuerdan en que las personas con depresión mayor (TDM) exhiben una disminución poblacional de Coprococcus, Faecalibacterium y Bifidobacterium, así como una prevalencia de los géneros proinflamatorios Eggerthella y Bacteroides. Sin embargo, también se han identificado datos que sugieren posibles propiedades antimicrobianas de los antidepresivos: experimentos in vitro han demostrado la capacidad de estos fármacos para inhibir el crecimiento de ciertas cepas bacterianas estudiadas (Nikolova et al., 2021).
En consecuencia, resulta desafiante determinar si la alteración en la diversidad de la microbiota es directamente atribuible a la depresión o si constituye un efecto secundario de la medicación antidepresiva. No obstante, es evidente que la disbiosis intestinal y la prevalencia de bacterias proinflamatorias en el intestino contribuyen a la exacerbación del estado depresivo.
Conexión microbiota - intestino - cerebro
El eje microbiota-intestino-cerebro representa un sistema de comunicación bidireccional que regula diversos aspectos del comportamiento humano, involucrando componentes estructurales neuronales como el nervio vago y los plexos nerviosos entéricos, así como componentes humorales, tales como el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y el eje hipotálamo-sistema nervioso autónomo (Sun et al., 2023).
La literatura contemporánea presenta tres mecanismos clave que respaldan la conexión entre el intestino y el cerebro. En primer lugar, destaca la formación de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), especialmente butirato, acetato y propionato, producidos por diversos microorganismos intestinales. Estos AGCC poseen el potencial de modificar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, afectando la disponibilidad extracelular de serotonina. En segundo lugar, se evidencia la influencia de los microbios intestinales en la regulación y síntesis de neurotransmisores; se ha observado que bacterias como Parabacteroides, Eubacterium y Bifidobacterium sintetizan ácido γ-aminobutírico (GABA) (Wang et al., 2023).
Finalmente, otro mecanismo destacado es la capacidad de algunas bacterias para producir citocinas y quimiocinas, las cuales, a través del nervio vago, pueden regular centros encefálicos importantes, como el hipotálamo. Este proceso puede activar el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, dando lugar a estados proinflamatorios que, potencialmente, pueden resultar perjudiciales (Wang et al., 2023).
Relación entre la disbiosis intestinal y el TDM: aspectos fisiopatológicos
Diversas investigaciones señalan que la neuroinflamación, influenciada por citocinas y quimiocinas microbianas, en el contexto de una disbiosis intestinal, desempeña un papel crucial en el desarrollo de trastornos psiquiátricos. Evidencia metaanalítica ha revelado que los niveles sanguíneos de IL-6, una citocina proinflamatoria, se encuentran elevados en condiciones como psicosis, trastorno bipolar y TDM (McIntyre, 2020). Estos mediadores inflamatorios, originados por una disbiosis intestinal, pueden viajar hacia el cerebro a través de las vías humoral, celular y neuronal. Una vez en el cerebro, tienen la capacidad de estimular células gliales, especialmente la microglía, provocando la liberación de más citocinas inflamatorias con efectos neurodegenerativos, especialmente en regiones hipocampales, generando alteraciones en el estado de ánimo (Cangalaya et al., 2023).
Adicionalmente, el estrés psicológico impacta directamente en las células inmunitarias cerebrales. Estudios en ratones sometidos a estrés por aislamiento indican un aumento en la ramificación de microglías en el hipocampo (Vu et al., 2023). Asimismo, la investigación ha demostrado que el estrés crónico induce la migración de monocitos de la médula ósea hacia el hipocampo de ratas, desencadenando conductas depresivas (Hu et al., 2022). La prolongada exposición al estrés puede alterar el ecosistema microbiano intestinal debido a la hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (McIntyre, 2020).
Otros elementos inflamatorios vinculados a la depresión abarcan el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa, IL-1 y antígenos microbianos potentes, como los lipopolisacáridos (LPS) (Johnson et al., 2023). El TNF-alfa y la IL-1 pueden incrementar la producción de moléculas de adhesión en el endotelio, facilitando la migración de leucocitos hacia el cerebro (Rauf et al., 2022). Se ha comprobado que el nivel de TNF-α se correlaciona negativamente con diversas funciones cognitivas como la atención, la memoria verbal, la función ejecutiva, la atención sostenida y la velocidad psicomotora (Baek et al., 2022). Por otro lado, un análisis inmunometabólico ha revelado que Eggerthella spp. aumenta significativamente la IL-1α (McKenzie et al., 2022). También se ha descubierto que especies de Bacteroides producen una forma funcionalmente distinta de LPS que puede estimular a la microglía para aumentar la expresión y síntesis de mediadores inflamatorios como TNF-alfa e IL-1 (Mohr et al., 2022). Todas estas moléculas pueden considerarse como biomarcadores para la monitorización de individuos con TDM (Harsanyi et al., 2022).
Uso de probióticos como parte de la terapia complementaria para el TDM
La prometedora investigación sobre el potencial terapéutico de los probióticos en trastornos del estado de ánimo, como la depresión, ha ganado terreno, respaldada por resultados alentadores en ensayos preclínicos (Liu et al., 2019). Revisiones sistemáticas subrayan que los probióticos pueden mejorar la función de la barrera intestinal, reducir niveles de zonulina sérica (reguladora de la permeabilidad de uniones estrechas intestinales), endotoxinas bacterianas, LPS y factores proinflamatorios como la Proteína C-Reactiva (PCR), IL-6 y TNF-α, al tiempo que aumentan las poblaciones de Bifidobacterium y Lactobacillus (Zheng et al., 2023).
El probiótico Lactobacillus plantarum DP189, derivado del chucrut fermentado chino, destaca como agente prometedor en la exploración de posibles efectos antidepresivos en un modelo de rata sometido a estrés crónico (Zhao et al., 2020). Los resultados revelan mejoras significativas en la memoria y el aprendizaje espacial, junto con una reducción en la anhedonia y cambios patológicos en el hipocampo. Esta evidencia sugiere que el tratamiento con DP189 podría ofrecer una estrategia valiosa para prevenir y/o aliviar comportamientos depresivos y lesiones neuronales hipocampales inducidas por estrés crónico.
La transferencia de microbiota fecal de individuos sanos a ratones con depresión ha demostrado mejorar los comportamientos depresivos. El trasplante de la bacteria Roseburia intestinalis específica inhibe la conversión de triptófano a metabolitos tóxicos, mejora la integridad de la barrera intestinal y presenta efectos antidepresivos al favorecer la plasticidad sináptica y la actividad glial (Zhou et al., 2023). La seguridad de R. intestinalis se confirmó en un estudio de toxicidad oral en ratones, resaltando su idoneidad como "probiótico de próxima generación" (Zhang et al., 2022).
Un reciente metaanálisis, que incluyó 16 ensayos clínicos aleatorizados, indicó que los probióticos son significativamente más efectivos que el placebo en el tratamiento de la ansiedad y la depresión (El Dib et al., 2021). Otro metaanálisis con 13 ensayos controlados aleatorios reveló mejoras significativas en los síntomas de depresión con la administración de prebióticos, probióticos o simbióticos en comparación con el grupo de placebo, especialmente en mujeres (Zhang et al., 2023). Aunque los probióticos ofrecen mejoras en el cuadro clínico de los individuos deprimidos, la eficacia parece ser más pronunciada cuando se administran junto con antidepresivos, en lugar de como tratamiento independiente (Nikolova et al., 2021). Se destaca la necesidad de más estudios clínicos de alta calidad para proporcionar recomendaciones precisas en la práctica médica (Nikolova et al., 2019).
Conclusiones
La comunicación bidireccional entre la microbiota intestinal y el cerebro cobra relevancia, ya que desequilibrios en la microbiota pueden desencadenar respuestas inflamatorias en el cerebro, contribuyendo al desarrollo de la depresión. Además, los mediadores inflamatorios generados por la disbiosis intestinal pueden impactar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y la disponibilidad de neurotransmisores como la serotonina, también implicados en la depresión.
En busca de terapias complementarias, los probióticos han surgido como un área de investigación prometedora para el TDM, respaldada por resultados alentadores en estudios preclínicos. Se ha evidenciado que los probióticos mejoran la función de la barrera intestinal, reducen la inflamación y promueven el aumento de bacterias beneficiosas en el intestino. Además, metaanálisis recientes subrayan que los probióticos muestran una mayor efectividad en el tratamiento de la ansiedad y la depresión cuando se administran en conjunto con antidepresivos.
Debido a la naturaleza dinámica inherente de la microbiota humana y la diversidad considerable en los estudios realizados, es crucial reconocer la existencia de sesgos sustanciales. Es necesario obtener una comprensión más profunda de la compleja relación entre la microbiota intestinal y el estado de ánimo antes de considerar la aplicación de terapias probióticas en la práctica clínica.
