Introducción

La Encefalopatía Hepática (EH) es una disfunción cerebral secundaria a insuficiencia hepática y/o hipertensión portal ⁽¹⁾⁽²⁾. Se manifiesta con alteraciones neuro-psiquiátricas que varían desde anormalidades subclínicas hasta el coma ^(1)(2)(3). En la medicina occidental la primera asociación entre alteraciones en el comportamiento y enfermedad hepática fue reconocida por Hipócrates hace más de 2000 años ⁽⁴⁾⁽⁵⁾. En ese entonces se pensaba que podría estar relacionada con alteraciones humorales y ser el resultado de la relación entre la bilis y la irritabilidad ⁽⁴⁾, lo cual sería “demostrado” posteriormente por Galeno en la Roma antigua ⁽⁴⁾. Sin embargo, sólo hasta el siglo XVIII Morgagni describió un caso de EH en un noble de Venecia, quien presentaba episodios de lo que hoy se conoce como delirium hiperactivo, confirmando la presencia de cirrosis en la autopsia de dicho personaje ⁽⁴⁾. Otros investigadores como Frerichs y Hann describieron y estudiaron de manera experimental respectivamente la EH y alteraciones neurológicas hasta el estado de coma ⁽⁴⁾⁽⁶⁾. En la década de 1930, Courlert en Francia, estableció el papel del amonio como el inductor del estupor e incluso el estado de coma en pacientes con cirrosis, ⁽⁴⁾. Por su parte Sherlock en Londres avanzó en la descripción clínica, bases fisiopatológicas y tratamiento con antibióticos, siendo las tetraciclinas los primeros en ser utilizados ⁽⁷⁾. Posteriormente Fazekas y su grupo acuñaron el término EH y adicionalmente reconocieron la forma “latente” o “asintomática”, identificable sólo por medio de pruebas psicométricas y/o neurofisiológicas como el electroencefalograma ⁽⁸⁾. En la actualidad este cuadro de EH, se conoce como EH mínima (EHM) ⁽⁴⁾.

La EH es considerada una severa complicación clínica de la enfermedad hepática avanzada en donde también se incluyen entidades de importancia como la hemorragia varicosa, peritonitis bacteriana espontánea (PBE), y el síndrome hepatorrenal ⁽⁹⁾. Los pacientes afectados por esta patología metabólica cerebral presentan síntomas neurológicos variables, los cuales dependen del grado de insuficiencia hepática y de hipertensión portal ^(8)(9)(10): El espectro de tales manifestaciones incluyen: somnolencia, disfunción psicomotora y/o sensitiva, alteración de la memoria, incremento en el tiempo de reacción, desorientación y en casos severos, coma ^(9)(10). No obstante de presentarse casos de falla hepática aguda, la mayoría de estos pacientes tienen cirrosis y con manifestaciones clínicas de enfermedad hepática avanzada como ascitis, ictericia y otras complicaciones dada su evolución crónica ⁽¹⁾⁽⁹⁾.

La EH afecta la calidad de vida del paciente y la de sus familiares. Se encuentra en 10-14% de los pacientes al momento del diagnóstico de cirrosis y a los 5 años el 25% pueden tenerla ^(2)(3)(10). Más del 40% de los cirróticos presentarán por lo menos un episodio y el 20-80% pueden tener encefalopatía mínima ^(3)(11).

El desarrollo y el curso de la EH manifiesta es impredecible y frecuentemente es un reto diagnóstico y terapéutico, ya que el diagnóstico diferencial es amplio y cuando el cuadro es severo, se necesita Unidad de Cuidado Intensivo (UCI) y la utilización de diferentes medicamentos ⁽¹⁰⁾.

El objetivo del presente artículo es la revisión de los aspectos básicos de la EH, enfatizando en el diagnóstico, clasificación y tratamiento de la misma; con mención especial a la utilización de antibióticos no absorbibles.

Metodología.

Para realizar el presente trabajo, se hizo una búsqueda en Pubmed, de los últimos cinco años, utilizando los siguientes términos mesh: "Hepatic Encephalopathy", "Liver Cirrhosis", "Rifaximin" "Lactulose" "Nutritional Status" en múltiples combinaciones con los conectores AND, y OR. De los artículos encontrados, se eligieron, los que consideramos eran más relevantes y así mismo, se hizo una selección manual de la bibliografía de los artículos recuperados.

Fisiopatología.

La EH es una complicación de la disfunción hepatocelular asociada a grados variables de hipertensión portal ^(1)(2)(12). En condiciones normales el amonio derivado de la degradación proteica en la mucosa intestinal y por bacterias colónicas, así como el procedente de la masa muscular, entra a la circulación portal para ser metabolizado a urea y glutamina en los hepatocitos ^{(1)(2)(3)(12)(13)(14)}. En ese contexto la EH podría ocurrir por diferentes mecanismos a mencionar: A. Síntesis reducida de sustancias necesarias para el funcionamiento cerebral, B. Producción de sustancias encéfalo-patogénicas o sus precursores, C. Incapacidad para extraer o metabolizar sustancias tóxicas o sus precursores ⁽¹²⁾, tal como el amonio, el cual al acumularse y llegar a la circulación sistémica es fundamental para la génesis de la EH ^(12)(13). La hipertensión portal, es la otra alteración primaria de esa patología, de la cual derivan entre otras cosas: 1. Aumento de la resistencia vascular intrahepática, que conlleva a diversas alteraciones a nivel de los sinusoides, tales como fibrosis, trombosis microvascular, disfunción del endotelio sinusoidal y activación de células estrelladas. 2. Vasodilatación esplácnica y sistémica con circulación hiperdinámica y formación de colaterales venosas, que además de la EH, origina varices gastroesofágicas con posibilidad de hemorragia varicosa, ascitis y síndrome hepatorenal asociado ⁽¹⁴⁾.

Se han propuesto “falsos neurotransmisores” relacionados con un desequilibrio de aminoácidos, implicando al sistema dopaminérgico, siendo más aceptado el papel de la neurotransmisión inhibitoria mediada por GABA, demostrado en modelos animales de falla hepática fulminante, que por múltiples mecanismos, como la identificación de ligandos agonistas del receptor de BZD, llevan a un aumento del tono GABAergico ⁽¹²⁾. Un aumento de la síntesis de glutamina dentro de los astrocitos, a partir del amonio, con producción de edema de estas células y alteración de sus diferentes procesos metabólicos que originan “mensajes distorsionados” a las neuronas ⁽¹³⁾. Además, hay disfunción de los receptores NMDA, KA, AMPA y metabotrópicos ligados a proteína G, con la consecuente reducción de la neurotransmisión excitatoria ⁽¹²⁾. También se ha encontrado que en un rango específico de hiperamonemia se aumenta la afinidad del GABA y sus ligandos agonistas a su receptor de tipo A, así como disminución de su captación por los astrocitos, aumentando su disponibilidad a nivel sináptico ⁽¹²⁾. Otro aspecto relacionado es el aumento en la síntesis de neuroesteroides mediada por el amonio vía receptor astrocítico de BZD tipo periférico que potencia la activación del receptor GABA tipo A, causando inhibición a través de la apertura de canal de cloro ^(12)(13). Las alteraciones mencionadas, finalmente producen neuroinflamación y encefalopatía ⁽¹³⁾.

Clasificación y manifestaciones clínicas

La EH se clasifica en tipos A, B y C de acuerdo a la etiología ⁽³⁾. El tipo A es secundario a falla hepática aguda, el B se asocia a cortocircuitos (“bypass”) portosistémicos y el tipo C es secundario a cirrosis ⁽¹⁴⁾. En esta revisión, sólo se discutirá esta última forma de EH.

La severidad del cuadro clínico se determina con los criterios de West Haven, que la clasifica en cuatro grados ⁽¹⁵⁾: I, II, III, IV, como se muestra en la tabla 1. (Tabla 1)

La alteración neurocognitiva se determina por la escala SONIC (Spectrum of Neuro-Cognitive Impairment in Cirrhosis) ⁽³⁾. El estado de consciencia se mide por la escala de coma de Glasgow ⁽¹⁶⁾. No obstante el amplio uso de esas escalas, los resultados de los diferentes estudios son inconsistentes al aplicarse en las diferentes poblaciones ⁽¹⁵⁾.

Clínicamente, la EH puede ser “encubierta” (“Covert”) que incluye la EH subclínica o mínima que es identificable sólo con pruebas especializadas; o “manifiesta” (“overt”), que van desde el grado II a IV ⁽³⁾. Con base en su evolución temporal, se clasifica como episódica o recurrente, esto cuando los intervalos entre los episodios son de seis meses o menos y persistente cuando la alteración es permanente en el tiempo ⁽³⁾.

En el abordaje del paciente con EH, es necesario tener en cuenta las entidades que presentan un cuadro similar tales como hemorragias intracerebrales, infecciones del sistema nervioso central (SNC), epilepsia no convulsiva, demencias, alteraciones psiquiátricas, uremia, disfunción tiroidea, hipoglucemia, estado hiperosmolar no cetósico, síndrome de Wernicke, abuso de sustancias psicoactivas y alteraciones hidroelectrolíticas ^(3)(17)(18), como se muestra en la tabla 2. (Tabla 2)

Cuando no se conoce el antecedente de cirrosis, el diagnóstico de EH, es de exclusión ⁽³⁾, así de igual manera es necesario determinar las causas que precipitan a la EH, tales como el sangrado gastrointestinal, desequilibrios hidroelectrolíticos, estreñimiento, uso de benzodiacepinas, alcalosis metabólica, etc. Dichas causas pueden identificarse hasta en el 90% de los pacientes y por ello es fundamental que se investiguen de manera sistemática ⁽³⁾, como se muestra en la tabla 3. (Tabla 3)

Al examen físico debe hacerse énfasis en la función cognitiva, buscando trastornos como desorientación progresiva en el tiempo y el espacio, hipoprosexia, hipocalculia, dispraxia y confusión ⁽¹⁹⁾. En el comportamiento se pueden evidenciar cambios de personalidad como apatía, irritabilidad y desinhibición, además de trastornos del ciclo sueño/vigilia con predominancia de somnolencia diurna; en cuanto a alteraciones motoras puede haber hipertonía, hiperreflexia y respuesta plantar flexora en pacientes no comatosos, e hiporreflexia cuando hay coma ^(17)(19). En los pacientes no comatosos, es frecuente encontrar signos extrapiramidales como hipomimia, rigidez, bradicinesia-hipocinesia, temblor parkinsoniano, disquinesias con disminución de los movimientos voluntarios; en contraste, la presencia de movimientos involuntarios similares a tics o corea raramente ocurren ^(3)(19). La asterixis está presente a partir del grado II y consiste básicamente en pérdida del tono postural ⁽¹⁹⁾. No obstante, de ser comúnmente relacionado con la EH, no es exclusiva de esta patología y puede encontrarse en otras encefalopatías metabólicas como la uremia y también cuando hay hipoxia cerebral ^(17)(19)

Pruebas Neuro psicométricas

Se han recomendado este tipo de pruebas para la detección de EH mínima ⁽³⁾. Entre esas pruebas, se encuentran las realizadas manualmente, como en la Escala Psicométrica de EH (PHES) ^{(10)(21)(22)(23)} y las computarizadas como las pruebas de escaneo y de selección 1 y 2, la prueba de control inhibitorio, la de tiempo de reacción continua, la prueba de Stroop, la batería repetible para Evaluación del Estado Neurológico (RBANS), el sistema de evaluación computarizada de Investigación Droga Cognitiva (CDR) y más recientemente la prueba de “ nombrar animales” ^{(3)(10)(20)(21)(22)(23)(24)}. Aún existe polémica sobre si se debe realizar una prueba manual o una computarizada para el diagnóstico de EH encubierta ⁽²⁴⁾. Un estudio reciente, multicéntrico con 437 pacientes no se encontraron diferencias significativas en el rendimiento diagnóstico entre estos dos enfoques ⁽²⁵⁾.

Laboratorios

Los pacientes con cirrosis en comparación con controles sanos presentan niveles elevados de amonio sanguíneo y aumento de citoquinas inflamatorias como la IL-6, IL-18, TNF alfa, así como también de endotoxina sérica ⁽²⁶⁾. Los niveles de amonio sanguíneo, han sido correlacionados positivamente con el grado de EH, así los pacientes con grado 0 en su mayoría superan el límite superior normal (LSN) y los pertenecientes a grado 3 y 4 superarían 3 veces el LSN ^{(23)(25)(27)(28)}. Sin embargo, su utilidad clínica es controvertida ya que su efecto deletéreo depende del grado de aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Diversos estudios han encontrado asociación entre la alteración de funciones neuropsicológicas con los niveles de endotoxina y citoquinas inflamatorias (TNF alfa, IL-1, IL-6, IL-8) ^(29)(30)(31).

Imágenes

En la resonancia magnética (RM), en secuencias de T1, T2, se ha encontrado recuperación de la inversión de líquido atenuado (FLAIR) e imagen ponderada de difusión (DWI); en la EH aguda se presentan hallazgos como hipointensidad leve en T1 e hiperintensidad difusa cortical en T2 y FLAIR, también hiperintensidad en DWI e hipointensidad en el mapa de coeficiente de difusión aparente (ADC), cuando la EH es crónica se evidencia edema cerebral de bajo grado e hiperintensidad en T1 de los núcleos basales asociadas a deposición excesiva de manganeso ^(32)(33)

Con la novedosa técnica de la morfometría basada en voxeles (MBV), se ha encontrado una reducción del volumen en la materia gris y blanca del encéfalo de los pacientes con EH tanto manifiesta como encubierta, en áreas específicas como la frontal, cerebelosa posterior, occipital, cíngulo, etc ^{(34)(35)(36)(37)(38)}. También se ha encontrado aumento del volumen del tálamo, al parecer como efecto compensatorio ^(35)(39)(40).

Mediante la secuencia de imágenes de tensor de difusión (DTI) y sus dos índices: la difusividad media (DM) y la anisotropía fraccional (AF), se han evidenciado alteraciones en la organización topológica de las redes cerebrales, específicamente en áreas de la sustancia blanca de los lóbulos frontal, occipital, límbico y en regiones subcorticales ⁽⁴¹⁾, en otros estudios de DTI , así como los de coeficiente de transferencia de magnetización (MTR) y espectroscopia de resonancia magnética (ERM) se han observado hallazgos de edema cerebral del tipo intersticial y vasogénico, sin representar daño estructural significativo. ^{(21)(27)(35)(39,)(42)(43)(44)(45)}

El uso de imágenes funcionales en resonancia, como la del estado de reposo (fMRI) han evidenciado un aumento en la fluctuación de la amplitud de baja frecuencia y disminución de Clorina ⁽⁴⁵⁾, además de afectarse la conectividad entre regiones cerebrales elocuentes, como el lenguaje, audición y el habla, indicando una base metabólica para las alteraciones clínicas ⁽⁴⁶⁾. Además el marcaje de protones sanguíneos -“arterial spin labeled (ASL)- el dependiente del nivel de oxígeno sanguíneo (BOLD fMRI) han demostrado cambios en la perfusión y oxigenación cerebral, con diferencias en los distintos grados de EH ^(32)(47)(48).

Electroencefalograma

En el electroencefalograma (EEG) se han encontrado inicialmente anormalidades en los ritmos de fondo como aparición de ondas en ritmo theta en ambos hemisferios, haciéndose constante en el trazado; subsecuentemente puede aparecer ritmo delta en regiones frontales y finalmente en las regiones posteriores de ambos hemisferios ^(49)(50)(51). En el análisis espectral en el EEG, la frecuencia dominante media (FDM) en los pacientes con EH grado 0 y I manifiestan el pico en alfa, grado II en theta y delta y los de grado III y IV en delta ^(50)(52). Otra herramienta es el análisis de coherencia, la cual se incrementa en los pacientes con cirrosis y EH; presentando una coherencia incrementada en la banda Theta y Delta, y disminución en la Alfa y Beta ^(53)(54). Un estudio de casos y controles evidenció en 264 pacientes que incluso estas anormalidades en el EEG pueden presentarse sin evidencia de alteraciones en las pruebas psicométricas ⁽⁵¹⁾.

Frecuencia crítica de parpadeo (FCP)

En esta novedosa herramienta diagnóstica visual con utilidad pronóstica de mortalidad ⁽⁵⁵⁾, se ha evaluado en un meta análisis de 9 estudios, enrolando 622 pacientes con cirrosis/bypass portosistémico, que la FCP anormal tuvo una sensibilidad moderada -61%- y una especificidad alta -79%- para el diagnóstico de EH mínima, indicando que fue efectiva para discriminar pacientes con dicho trastorno de aquellos que no la presentaban, con potencial utilidad adyuvante como prueba de tamización. ⁽⁵⁶⁾

Tratamiento

En el tratamiento de la entidad, es fundamental un adecuado manejo de la enfermedad hepática subyacente para poder disminuir la morbimortalidad y las recurrencias ⁽³⁾. Por lo tanto, es prioritario identificar y corregir el factor precipitante e iniciar el tratamiento específico de la EH que consiste básicamente en inhibir la síntesis y/o la absorción del amonio/amoníaco ^(9)(57)(58). Al respecto hay dos escenarios: el tratamiento dirigido al episodio agudo y el tratamiento o medidas dirigidas a evitar las recurrencias.

Tratamiento del episodio agudo

El objetivo del tratamiento agudo será restablecer el estado mental del paciente, para lo cual se deben cumplir ciertos principios: 1. Corregir o remover el factor precipitante. 2. Minimizar la síntesis/absorción del amonio/amoníaco y 3. Valoración para trasplante hepático ^(9)(59). Los pacientes con enfermedad severa (grado III-IV), son incapaces de proteger su vía aérea y requieren idealmente ser manejados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) ^(3)(60)

Medicamentos: Antibióticos, Laxantes, L-Ornitina-L Aspartato (LOLA)

Antibióticos no utilizados en la actualidad

Neomicina. Es un medicamento aminoglucósido, con amplio espectro antimicrobiano, utilizado rutinariamente en el pasado ^(61)(62) abandonado por sus efectos adversos a nivel renal y del oído medio ⁽⁶²⁾.

Metronidazol. Su espectro de acción incluye bacteroides y otros anaerobios ⁽⁶¹⁾. Tiene eficacia comparable a neomicina ⁽⁶²⁾ y lactulosa ⁽⁶³⁾. Tiene efectos adversos, por lo cual sólo se recomienda por cortos periodos de tiempo ^{(3)(64)(65)(66)} para disminuir el riesgo de neurotoxicidad, ototoxicidad y nefrotoxicidad ^{(3)(64)(65)(66)}

Vancomicina. Se utiliza por vía oral ^(63)(65), especialmente en el paciente que no responden a lactulosa ⁽⁶⁷⁾. Actúa contra las bacterias Gram positivas ⁽⁶¹⁾. Hay pocos estudios y por el riesgo de incrementar la incidencia del Enterococo resistente a vancomicina, así como su alto costo, no se recomienda su utilización rutinaria ⁽⁶⁵⁾.

Antibiótico actual

Rifaximina. Es antibiótico intraluminal, con mínima absorción sistémica (<0.4%) ^(69)(70) y muy seguro ⁽⁹⁾, considerado en la actualidad el antibiótico de elección recomendado por las más importantes guías de práctica clínica ^(3)(60). Es un antibiótico semi-sintético derivado de la rifamicina, similar a la rifampicina ⁽⁷¹⁾. Es efectivo contra bacterias Gram positivas y Gram negativas, aerobios y anaerobios ⁽⁷²⁾. Su mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis de ARN bacteriano ^(70)(72)(73). Es eficaz en el tratamiento de la EH mínima ⁽⁷⁴⁾, así como del episodio agudo de la EH y la prevención de la recurrencia de la misma. Los mecanismos considerados claves para su eficacia incluyen la disminución en la producción de amonio al eliminar los microorganismos “amoniogénicos” ^{(69)(70)(71)(72)(73)(75)(76)}, modificación de la microbiota intestinal, reducción de endotoxemia y los ácidos biliares secundarios ^(71)(77). Tiene mínimos efectos secundarios entre los cuales se encuentran cefalea, dolor abdominal, flatulencia, estreñimiento, náuseas y vómito ^{(75)(76)(77)(78)}. En los pacientes con cirrosis es un antibiótico seguro que carece de los diferentes efectos adversos de los antimicrobianos tradicionalmente utilizados antiguamente en la EH (neomicina, metronidazol, vamcomicina, etc) ^(75)(76). La presencia de resistencia al medicamento en la actualidad es poco frecuente y se resuelve a los 5 días de retirado el mismo, lo que podría significar más probablemente presencia temporal de dichas cepas y no colonización por las mismas ^(77)(78). En EH manifiesta ⁽⁶³⁾ el número necesario a tratar (NNT) es 5 ⁽⁷⁹⁾ y en la prevención de nuevos episodios NNT de 4 ⁽⁹⁾. Comparada con placebo, reduce de manera significativa las hospitalizaciones por EH, así como también la duración de las mismas ⁽⁹⁾. La agencia de administración de alimentos y medicamentos (FDA) ha aprobado su uso para el episodio agudo y para evitar las recurrencias ⁽⁸⁰⁾. Los pacientes cirróticos tienen aumento de la permeabilidad gastrointestinal y pueden presentar una mayor absorción sistémica de la rifaximina comparados con los no cirróticos, aunque se desconoce el impacto que esto pudiera tener cuando se administra durante largos periodos en aquellos pacientes ⁽⁷⁷⁾. En el paciente cirrótico y sin EH, también ha demostrado que mejora la calidad de vida, disminuye la severidad de la insuficiencia hepática en pacientes que están en lista de espera para trasplante y disminuye la mortalidad ^(9)(70). El mecanismo para estos nuevos beneficios parece ser su eficacia para eliminar el sobre crecimiento bacteriano y la disbiosis presente en los pacientes cirróticos ^(67)(70)(81). La rifaximina se administra en dosis de 400 mg 3 veces al día o 550 mg 2 veces al día, vía oral durante 7-14 días, según la respuesta clínica ^(61)(67).

Laxantes

Lactulosa. En el pasado se consideraba que era ineficaz en el episodio agudo, sin embargo, en un reciente meta-análisis, se demostró lo contrario ⁽⁸²⁾. Es considerada una sustancia, fundamental de “primera línea” en el tratamiento de la EH, tanto para la EH mínima ⁽⁷⁴⁾, como la manifiesta en el episodio agudo y para evitar las recurrencias ^{(3)(58)(59)(60)(61)(62)(63)}. Es un disacárido sintético (Galactósido-fructosa), no absorbible ⁽⁶⁴⁾, que al llegar al colon, la microbiota lo metaboliza y genera múltiples efectos benéficos, tales como: inhibición de la síntesis de amonio (por inhibición de la glutaminasa intestinal), aumento de los microorganismos que metabolizan el amonio, aumenta la producción de ácidos grasos de cadena corta, que a su vez aumentan la osmolaridad del colon y favorecen la diarrea y adicionalmente disminuyen el pH intraluminal, favoreciendo que el amonio presente en la sangre, “se dialice” hacia el intestino y se expulse con las heces ^{(79)(82)(83)(84)}. Además de mejorar la EH, también tiene múltiples beneficios en el paciente cirrótico sin EH ⁽⁸³⁾. Entre los beneficios en el paciente cirrótico sin EH, se ha demostrado que disminuye la mortalidad, disminuye la probabilidad de sangrado varicoso, así como también del síndrome hepatorrenal y la peritonitis bacteriana espontánea ⁽⁸³⁾. El NNT para el episodio agudo de EH, para evitar recurrencia y para evitar mortalidad es de 4, 6 y 20 respectivamente ⁽⁷⁹⁾. En un meta-análisis reciente que incluyó a 2276 pacientes se demostró la superioridad de la terapia combinada de lactulosa y rifaximina versus lactulosa sola en el episodio agudo con respecto a mejoría clínica, estancia hospitalaria y mortalidad ⁽⁸⁵⁾. Los efectos colaterales más frecuentes son gases, distensión abdominal y diarrea, los cuales son leves y rara vez obligan a suspenderla ^(86)(87).

La dosis de la lactulosa usualmente utilizada es de 16,7 gramos en sobres de 25 mL, administrada vía oral cada 12 horas inicialmente, titulando hasta lograr 2-3 deposiciones blandas al día y continuar con la dosis individualizada para lograr este objetivo ^(61)(67).

Polietilenglicol

Se ha evaluado el polietilenglicol (PEG) como tratamiento para el episodio agudo de EH, debido a su efecto laxante y en la reducción de los niveles de amonio ⁽⁸⁸⁾. En un pequeño estudio realizado en Texas, (Estados Unidos), fue igual de seguro pero superior a la terapia estándar con Lactulosa en la mejoría del episodio agudo de EH ⁽⁸⁹⁾, en general en estos pacientes es mayor al 90% ^(89)(90), sin embargo por el momento no se recomienda el uso de este medicamento de manera rutinaria ^(3)(61).

L-ornitina L-aspartato (LOLA)

Este suplemento actúa en el ciclo de la urea, aumentando la síntesis de glutamina y por verse mecanismo, la toxicidad del amonio, disminuyendo sus niveles y su actividad ^(67)(81). Su eficacia ha sido demostrada tanto en el episodio agudo de EH ^{(81)(89)(90)(91)(92)}, como en la profilaxis secundaria ⁽⁹³⁾. Inicialmente se consideró eficaz cuando se administraba por vía intravenosa ⁽⁹⁴⁾. En un meta análisis reciente ⁽⁹⁵⁾, que LOLA fue significativamente más eficaz para mejorar el estado mental de todas las formas de EH (RR 1.36 (IC 95% 1.10-1.69),p= 0.005) y para disminuir los niveles sanguíneos de amonio. Otro meta análisis ⁽⁹⁶⁾ reciente, encontró que tanto la forma oral como parenteral de LOLA, redujeron significativamente la progresión de la EH mínima a EH manifiesta (RR 0.23 IC95% 0.07-0.73), así como también para prevención secundaria (RR: 0.389 IC95%: 0.174-0.870) y prevención primaria después de sangrado varicoso agudo (RR 0.42 IC 95% 0.03-0.98). En la práctica diaria, estaría indicada como coadyuvante cuando fracasa la terapia inicial con lactulosa y rifaximina ⁽³⁾.

Zinc

Es un cofactor de las enzimas del ciclo de la urea y su deficiencia puede precipitar episodios de EH ⁽⁵⁰⁾. Aumenta la síntesis de urea a partir de amonio ⁽⁹⁷⁾ y se ha encontrado eficaz para mejorar el desempeño en las pruebas neuro psicométricas a largo plazo, cuando se administra con la lactulosa ⁽⁹⁸⁾

Nitazoxanida

Es un antiparasitario que tiene actividad contra bacterias anaerobias, helmintos y protozoarios intestinales ⁽⁹⁹⁾. Se ha encontrado eficaz en el tratamiento administrada conjuntamente con lactulosa para mejorar la calidad de vida y el estado mental ⁽¹⁰⁰⁾. Es un medicamento seguro y bien tolerado ⁽¹⁰⁰⁾. No está claro, en qué momento se indicaría su utilización.

Nutrición

La mayoría de pacientes con cirrosis presentan malnutrición ⁽¹⁰⁾, ocurriendo en el 60 - 70% según el método utilizado para la evaluación nutricional ⁽¹⁰¹⁾, además de sarcopenia ⁽¹⁰²⁾; dichas alteraciones son más frecuentes cuando la cirrosis es de etiología alcohólica ⁽¹⁰¹⁾, ya que la disminución de la masa muscular impide que ese tejido ayude a metabolizar el amonio cuando hay insuficiencia hepática ⁽¹⁰³⁾; así entonces la malnutrición incrementa el riesgo de presentar EH ⁽¹⁰⁴⁾. Se ha encontrado que las dietas hipoproteicas son perjudiciales y no benéficas, como se pensaba en el pasado y la malnutrición asociada aumenta la mortalidad en los cirróticos ⁽¹⁰²⁾. Se ha encontrado que dietas bajas en proteína, retardan la recuperación del episodio agudo de EH disminuyendo la calidad de vida en seguimientos a seis meses ⁽¹⁰⁵⁾.

Las dietas ricas en aminoácidos ramificados y pobres en aminoácido aromáticos no tienen utilidad en el manejo de la EH para mejorar la sobrevida, la calidad de vida o el estado nutricional ⁽¹⁰⁶⁾. En un pequeño ensayo clínico de México, se encontró que esta mezcla de aminoácidos, mejoró el estado nutricional ⁽¹⁰⁷⁾, en contraste con los resultados de meta análisis ⁽¹⁰⁶⁾.

Otras terapias.

Hasta el momento no hay estudios que demuestren la eficacia de prebióticos, probióticos, como tampoco suficiente evidencia el trasplante fecal ^(3)(91), aunque pequeños estudios han demostrado que el trasplante fecal puede ser seguro y eficaz ^(108)(109), probablemente por la restauración del microbioma ⁽¹⁰⁹⁾. El trasplante fecal, podría ser una terapia conforme se incrementa la resistencia a los antibióticos por el uso indebido de los mismos ⁽¹¹⁰⁾. Sin embargo, la controversia está planteada por los potenciales efectos adversos de ese tratamiento ⁽¹¹¹⁾, además de que todavía no se ha determinado claramente su seguridad en los pacientes con cirrosis ⁽¹¹²⁾

Profilaxis primaria y de las recurrencias de la EH.

La profilaxis primaria de la EH manifiesta no está indicada de manera rutinaria en los pacientes cirróticos ⁽³⁾, excepto para aquellos que presenten alto riesgo para la misma, así como los que desarrollen cualquier otra complicación aguda de la cirrosis, por ejemplo peritonitis bacteriana espontánea, hemorragia gastrointestinal, alteraciones electrolíticas, constipación, etc ^(3)(113). La profilaxis de la recurrencia de la EH manifiesta, después de un episodio previo, es recomendada y se hace con lactulosa y rifaximina ^(3)(114). De igual forma se recomienda una optimización nutricional con una ingesta proteica de 1.2-1.5 g/kg/día y una ingesta calórica de 35-40 kcal/kg/día ^(97)(108). Hasta el momento no hay guías para evitar la EH mínima, sin embargo, la lactulosa es el medicamento que ha mostrado ser eficaz en la prevención del episodio de EH manifiesta y la reversión de la EH mínima ⁽¹¹³⁾. La Rifaximina, LOLA, y los probióticos han mostrado resultados preliminares benéficos en la mejoría de la EH mínima ^(113)(114).

Conclusiones

La EH es la consecuencia de la combinación variable de disfunción hepatocelular e hipertensión portal. Es una entidad ominosa, que marca alto riesgo de muerte en los pacientes con cirrosis, ya que su aparición se produce en estados avanzados de la cirrosis. El espectro de manifestaciones va desde EH subclínica, que solo es diagnosticada por alteraciones en las pruebas neuro-psicométricas, hasta el coma. Actualmente el tratamiento tiene como blanco terapéutico el amonio, bien sea para inhibir o disminuir su producción o aumentar su eliminación y las dos intervenciones más importantes son rifaximina y la lactulosa. En el 90% de los pacientes, se puede identificar un factor precipitante. No obstante su amplia utilización, hay recomendaciones que carecen de evidencias de suficiente para ser implementadas. En la figura 1, se muestra el enfoque terapéutico de le EH en la sala general de hospitalización. (Figura 1)

Figura 1 Tratamiento de la encefalopatia hepática en la sala general.