Introducción

La demencia rápidamente progresiva es una entidad multifactorial y heterogénea⁽¹⁾, que se define como una alteración en uno más dominios cognitivos en un periodo menor de 1 a 2 años, pero que puede ser de semanas a meses⁽²⁾⁽³⁾. Dentro de las causas neoplásicas, la infiltración del sistema nervio central (SNC) por linfomas no es frecuente y su tratamiento será específico para cada uno de estos⁽²⁾. El linfoma de células del manto es un linfoma no-Hodgkin que se caracteriza por el compromiso de nódulos linfáticos, bazo y médula ósea, sin embargo, se ha descrito compromiso extranodal como lo es en piel, glándulas lacrimales y en el SNC⁽⁴⁾. La incidencia de compromiso del SNC varía entre el 4 % al 26 % según los diferentes reportes de caso que se encuentran en la literatura y se asocian con un mal pronóstico dado a su baja respuesta al tratamiento ⁽⁵⁾⁽⁶⁾. Finalmente, en este artículo presentamos el caso de un paciente con infiltración meníngea secundario a linfoma de células del manto, con una progresión inusual y respuesta al manejo indicado con Ibrutinib.

Caso Clínico

Paciente masculino de 61 años de edad con diagnóstico de linfoma de células del manto en el 2008 con un compromiso ganglionar cervical con un índice de pronostico en linfoma de células del manto (MIPI) de alto riesgo, quien recibe 4 ciclos de quimioterapia R-CHOP (Rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona) logrando un estado de remisión hasta el año 2011. En agosto de este año presenta una recaída por compromiso ocular dado por una masa intraconal en ojo izquierdo asociado a compromiso cervical, mediastinal, retroperitoneo y se indicó manejo por parte de servicio de hematología con terapia de rescate R-ESHAP ( Rituximab, etopósido , metilprednisolona, citarabina y cisplatino), recibiendo 4 ciclos y logrado remisión. En el 2012 recibe trasplante de células progenitoras autólogas. Presenta en el 2014 una nueva recaída en globo ocular izquierdo y se realiza biopsia de esta lesión, en la cual por medio de Inmunohistoquímica se identifica reactividad a la ciclina, con población de linfocitos B reactivos con co-expresión de CD 43 y BCL6 focal, confirmando la infiltración por linfoma de células del manto. Recibe en ese momento 4 ciclos de terapia BORID (Bortezomib, rituximab, dexametasona) , logrando la desaparición de la lesión ocular sólida.

En el 2017 es hospitalizado por el Servicio de Hematología quienes solicitan valoración por el Departamento de Neurología por historia de 8 meses de evolución consistente temblor de baja amplitud asimétrico en miembros superiores asociado a alteración en la marcha por pasos cortos y abasia. Con una progresión del cuadro clínico en los últimos 3 meses dado por desorientación temporo-espacial y compromiso cognitivo multi-dominio que genera dependencia para sus actividades diarias por lo que se sospecha de recaída con compromiso de sistema nervioso central. Se realiza resonancia magnética cerebral en la cual se evidencia dilatación de los ventrículos laterales y del tercer ventrículo con aumento en la intensidad de la sustancia blanca peri ventricular en la secuencia T2/FLAIR por migración transependimaria sugestivo de hidrocefalia supratentorial activa, con realce leptomeníngeo y dural anormal de la hoz interhemisférica frontal y en las fosas temporales de predominio derecho luego de la administración del medio de contraste (Figura 1).

Figura 1 Resonancia magnética cerebral en secuencia T1 con medio contraste. (a) Dilatación de los ventrículos laterales y realce dural anormal de la hoz interhemisférica frontal, (b) Realce leptomeníngeo en las fosas temporales de predominio derecho. 

Se realiza MoCA (The Montreal Cognitive Assessment ) con un resultado de 12/30 previo a punción lumbar que evidencio una hiperproteinorraquia (176 mg/dl) asociado a una pleocitosis linfocitaria ( 400 celulas x mm3), con discreta mejoría cognitiva posterior a procedimiento dado por MoCA con resultado de 17/30 y con estudios infecciosos negativos. Se indica estudio de Citometría de flujo que impresiona con un 53,8 % de población linfoide madura: CD45, CD19, CD20, HLA-DR, BCL2 por lo que se consideró asociado a hallazgos imagenológicos proceso infiltrativo meníngeo secundario a linfoma. Servicio de hematología considera dado a nueva recaída iniciar tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa (Ibrutinib) a dosis de 560 mg/día recibiendo 10 ciclos hasta octubre del 2018, presentado una recuperación neurológica con un MoCA control de 25/30; generando independencia funcional para sus actividades diarias y una resolución del realce leptomenÍngeo y dural en estudio de resonancia cerebral control.

Discusión

En el curso del linfoma de células del manto el compromiso del SNC se considera un sitio inusual de alteración extranodal pero con pronóstico devastador ⁽⁶⁾⁽⁷⁾. Los primeros reportes de esta complicación datan de hace 20 años, pero dado a su baja incidencia no hace parte de la aproximación inicial de esta patología ⁽⁸⁾. Se ha descrito que las recaídas a nivel del SNC se presentan tanto a nivel parenquimatoso como leptomeníngeo presentando manifestaciones clínicas tales como cambios comportamentales, cefalea y parálisis de los nervios craneales ⁽⁷⁾. El diagnóstico del compromiso a nivel del SNC se debe a la demostración en el análisis del líquido cefalorraquídeo de células positivas para IgM/IgD, CD5 y reconocimiento de anticuerpos monoclonales (CD20, CD19, CD22), sin embargo, su característica diagnóstica más significativa el reconocimiento de positividad celular para la Ciclina D1^(9)(10).

Entre los nuevos medicamentos para tratar a los pacientes que presentan recaídas recurrentes se ha estudiado un inhibidor de la tirosina quinasa (Ibrutinib) como agente único generando respuestas rápidas y actúa bloqueando la señalización del receptor de antígeno de células B, reduciendo así la proliferación maligna de células B e induciendo apoptosis ⁽¹¹⁾. Asociado a esto ha presentado una respuesta en el 68 % de los pacientes con características de refractariedad y recaídas persistentes ⁽¹²⁾. En nuestro paciente se evidencio una mejoría dramática del cuadro compatible con una demencia rápidamente progresiva asociada a una hidrocefalia de presión normal posterior al manejo con el Ibrutinib y aumento la supervivencia mayor de los 3,7 meses que se ha descrito en la literatura posterior a la confirmación de compromiso del SNC ^(11)(13).

En conclusión, el compromiso del SNC secundario al linfoma de células del manto es una complicación poco frecuente que se asocia con mal pronóstico a corto plazo y esto se puede explicar por los cambios sutiles en la clínica neurológica de los pacientes. El hecho de que se reporte en el curso tardío de la enfermedad nos hace pensar que se debe buscar e indagar de manera oportuna síntomas o signos sugestivos de compromiso neurológico con un seguimiento estricto. Finalmente, la terapia con Ibrutinib parece indicar una buena alternativa en pacientes con cuadro de refractariedad y persistencia de recaídas. Aún se requiere mayor evidencia en cuanto a su efectividad sobre el compromiso del SNC, pero los reportes de casos que se han publicado en la actualidad son prometedores como terapia única en esta complicación neurológica.